[发明专利]一种治疗心血管疾病的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物治疗领域，更具体地说涉及治疗心血管疾病的药物组合物。

背景技术

在我国，心脑血管疾病是致人死亡的第一病因。随着生活水平的提高，人们的饮食结构发生变化，活动量减少，胆固醇的摄入量和体重指数都在增加，这些都是引发心脑血管疾病的危险因素。我国近年来心脑血管疾病发病率逐年上升。

心血管疾病中的高血压、心肌梗死和心绞痛是男性和女性最常见的死因之一。除了冠脉病外，脑血管病和卒中也是最常见的死因病。此外，心血管病引起源自卒中、充血性心力衰竭、外周血管病、静脉机能不全和多发梗塞性痴呆明显的致残。大多数心血管病是动脉粥样硬化的直接结果。

多种药物可用于心血管疾病的治疗。在单一药物不能取得理想治疗的情况下，复方和药物联合应用常被用于临床治疗心血管疾病。本发明涉及治疗心血管疾病的阿托伐他汀钙和普罗布考的药物组合物。

阿托伐他汀钙，英文名为Atorvastatin calcium，其化学名为7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙，。化学结构式如下：

阿托伐他汀钙属一种新型的3羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。阿托伐他汀钙本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。阿托伐他汀钙临床用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症；冠心病和脑中风的防治。

阿托伐他汀钙口服吸收良好，因经肝内广泛首过代谢，绝对生物利用度较低，大约为12％，本品在肝脏经细胞色素P450 3A4代谢为多种活性代谢物。阿托伐他汀的平均血浆半衰期大约为14小时，但由于其活性代谢物的影响，实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为20～30小时。阿托伐他汀蛋白结合率为98％，大部分以代谢物的形式经胆汁排出。

根据相关专利和文献已知阿托伐他汀钙是一种对热、水分、光和低pH值敏感的不稳定物质，在上述条件下，阿托伐他汀钙从羧酸形式转变成内酯形式。因此，保持阿托伐他汀钙在药物制剂中稳定，是含阿托伐他汀钙药物开发过程中需要解决的一个重要问题。研究人员采用了不同的方法增强阿托伐他汀钙在药物制剂中的稳定性，例如：向药物制剂中加入用于稳定阿托伐他汀钙的药用辅料；向药物组合物中加入碱性剂或缓冲剂。

普罗布考，英文名：Probucol；化学名为：4，4’-[(1-甲基亚乙基)双(硫)]-双[2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯酚]。其化学结构式如下：

普罗布考为血脂调节药物并具有抗动脉粥样硬化作用。其降脂作用是通过降低胆固醇合成与促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白降低，还改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，使血高密度脂蛋白胆固醇减低。普罗布考对血甘油三酯的影响小。普罗布考有显著的抗氧化作用，能抑制泡沫细胞的形成，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化斑块。普罗布考临床用于治疗高胆固醇血症。

普罗布考经胃肠道吸收有限且不规则，如与食物同服可使其吸收达最大。一次口服本品后18小时达血药浓度峰值，T1/2为52-60小时。每天服本品，血药浓度逐渐增高，3-4个月达稳态水平。本品在体内产生代谢产物。口服剂量的84％从粪便排出，1％-2％从尿中排出，粪便中以原形为主，尿中以代谢产物为主。

普罗布考在水中几乎不溶，因此无法将普罗布考制成注射剂，通常采用片剂等固体制剂应用于临床。普罗布考难于吸收入血，几乎都以原形排泄。另一方面，普罗布考的吸收速率和吸收量在患者个体间差异明显。研究人员一直在研究改善普罗布考吸收和减少个体间吸收差异的方法。

发明内容

本发明涉及一种治疗心血管疾病的药物组合物。本发明的组合物含有阿托伐他汀钙、普罗布考和药学上可接受的辅料。本发明的组合物治疗心血管疾病不但可以提高阿托伐他汀钙和普罗布考单独治疗的效果，并具有协同作用，将本发明药物组合物制备成药物制剂后可以提高病人的依从性。同时，本发明研究人员惊奇地发现阿托伐他汀钙与普罗布考的药物组合物在制备药物制剂时，阿托伐他汀钙具有良好的稳定性。阿托伐他汀钙与普罗布考的组合增强了阿托伐他汀钙在药物制剂中的稳定性。