[发明专利]苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及用于肝病和心脑血管疾病治疗的药物化合物，具体是苦参碱丹参 酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐，及其单钠复盐“苦参碱丹参酚酸B钠复盐” 和“苦参素丹参酚酸B钠复盐”。

背景技术

丹参酚酸B，是丹参、新疆鼠尾草等鼠尾草属植物的主要有效成分之一，分 子中有两个含有羧基的丹参素片断。研究表明丹参酚酸B在抗缺氧、抗心脑缺 血、治疗冠心病、肝损伤、肝纤维化等方面有很好的药理作用，目前，作为中药 2类新药(重庆药友，主要含有丹参酚酸B的丹参酚酸)临床在治疗治疗肝纤维化 方面有广泛的应用。但是丹参酚酸B分子由于亲水性较强，不易通过肠道上皮 细胞脂质膜，因此不易经过跨上皮细胞途径吸收，加之其分子量较大，不易随水 分通过细胞旁路吸收，导致生物利用度比较低。同时，由于分子中具有多个邻二 酚羟基和羧基共轭，使得化合物很不稳定，容易发生氧化和聚合反应。

苦参碱和苦参素是来源于苦参和苦豆子等豆科植物的单体化合物，苦参素即 氧化苦参碱，苦豆子种子中含有大于0.8％的苦参碱和大于0.8％的氧化苦参碱， 苦豆子茎叶中含有大于0.2％的苦参碱和大于0.2％的氧化苦参碱，是最合适的提 取制备苦参碱的原料，并且由于使用的材料为地上部位，大面积的推广种植还可 维系新疆沙漠地区的生态平衡。苦参碱和苦参素均具有抗炎、抗病毒、免疫抑制、 抗肿瘤、心脑血管性疾病等生物活性，现代药理学研究表明，苦参碱和苦参素对 于病毒性肝炎具有明确的疗效，能抑制肝炎病毒的复制，同时还具有抗肝纤维化 的作用。但两个化合物的物理性质很不稳定，具有很强的吸湿性，同时苦参碱具 有易氧化性。

本发明用丹参酚酸B与苦参碱和苦参素反应，制备工艺简单，获得了质量 可控的新化合物：苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐，解决了分 子的溶解性和稳定性。同时，通过制成钠复盐，使得化合物具有较好的油水分配 比，解决了水溶性和生物吸收的问题。

本发明同时公开了复盐中“苦参碱：丹参酚酸B”或“苦参素：丹参酚酸B” 的摩尔比，并发现形成复盐后，即可改善丹参酚酸B、苦参碱和苦参碱的稳定性， 又可改善苦参素的吸湿性，从而得到稳定的化合物。

本发明通过研究，同时公开了苦参碱丹参酚酸B复盐苦参碱丹参酚酸B复 盐和苦参素丹参酚酸B复盐，以及它们的钠复盐的结构特征，明确标示了成盐 位点，发现丹参酚酸B两个羧基的酸性相似，在基本上每一个羧基都可以在另 一个未解离的情况下，很容易解离；而且，由于两个羧基的酸性都很强，可以同 时解离。同时，苦参碱有两个N原子都可作为成盐位点，但酰基N的碱性明显 较弱，所以，在不同比例的复盐中，成盐位点不同。苦参素有两个N原子中， 因其中一个N原子形成N氧化物难以成盐，所以，一般只有酰基N为成盐位点。

本发明通过研究，同时公开了含有以上化合物的药用组合物，其特征在于为 口服制剂或注射制剂。研究过程中，充分考查了以上化合物的物理化学性质，并 利用复盐的这些特殊物理化学性质，创造性地解决了其口服制剂的有效吸收和注 射制剂的水溶性问题。

本发明药理学研究发现形成复盐后，苦参碱或苦参素与丹参酚酸B具有协 同增效作用，用药剂量明显减少，发现：苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参 酚酸B复盐，以及它们的钠复盐，对四氯化碳(CCl₄)、D-半乳糖胺(D-GalN)、 硫代乙酰胺(Thioacetamide，TAA)所致的化学性肝损伤和慢性酒精性肝损伤具 有显著的保护作用。同时发现，苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复 盐，以及它们的钠复盐具有显著的改善脑缺血和心肌缺血的作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种化合物，所述化合物是苦参碱丹参酚酸B复盐或 苦参素丹参酚酸B复盐，或它们的单钠盐。

本发明的另一个目的是提供含有上述化合物的药物组合物。

本发明的再一个目的是提供制备上述化合物的方法。

本发明还包括本发明的化合物在制备治疗肝病和心脑血管疾病药物中的应 用。

本发明提供如下的化学结构的化合物：

1、苦参碱丹参酚酸B复盐，化学名称为：4-{2-[1-羧基-2-(3，4-二羟基苯基)-乙氧 羧基]-乙烯基}-2-(3，4-二羟基苯基)-7-羟基-2，3-二羟基-苯并呋喃-3-羧酸1-羧 基-2-(3，4-二羟基苯基)-乙基酯苦参碱盐，结构式为：