[发明专利]非布索坦在制备治疗心力衰竭药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明涉及非布索坦的新用途，具体地说是其在制备治疗心力衰竭药物中的应用。

发明背景

心力衰竭(即充血性心力衰竭)是临床上极为常见的心血管综合症，据WHO统计全球心力衰竭发病率为0.5～2％，特别是心力衰竭的患病率呈日益上升趋势，成为住院、病残及死亡的主要原因。心脏病人一旦出现心力衰竭，五年死亡率达50％。由于现代社会下的工作压力和人口的老龄化，导致心血管疾病发病日益增加，心衰的发生也随之越来越多，心衰的治疗已成为心血管疾病中抢救的难题。

心力衰竭是指心脏病发展到一定程度，即使充分发挥代偿能力仍然不能泵出足够的血液以适应机体所需而产生的一种综合症。临床表现多为疲劳、水肿、呼吸困难和运动耐力下降等。引起心力衰竭的病因有多种，主要与缺血性心脏病、高血压、心肌肥厚、特发性扩张性心肌病、慢性心脏瓣膜病或先天性心脏病等有关。

传统的抗心衰药物有强心甙类、β肾上腺受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂等，一般都通过非特异地增加心肌兴奋收缩耦联，增加细胞钙浓度而发挥强心作用，因而不可避免地引起胞内Ca²⁺过多，从而继发心律失常、细胞损伤甚至坏死。目前，治疗症状性心力衰竭多采用联合用药。

近年来的研究发现，氧化应激与心力衰竭的形成有密切关系。氧化应激是指细胞中促氧化与抗氧化体系之间的平衡失调而倾向于前者，导致的一种细胞内稳态紊乱。氧化应激而导致的细胞内环境紊乱而引起不可逆的细胞损伤和死亡，从而导致心力衰竭和死亡。氧化应激作为心血管疾病的发病机制之一，影响心功能的多个阶段进程，包括心肌肥大、离子流和钙通道、兴奋-收缩偶联、细胞外基质配体、血管舒缩功能、新陈代谢、基因表达、多种生长因子和细胞活素的下游信号作用。

近来有许多关于黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制氧化应激，能够增强心力衰竭心肌收缩力的报道。例如，别嘌呤醇是一种活化的黄嘌呤氧化酶抑制剂。最近有报道别嘌呤醇已开始用于心力衰竭的临床治疗。黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)是催化三磷酸腺苷(ATP)分解代谢中最后两步不可逆反应中的关键酶，大量研究表明，黄嘌呤氧化酶的表达和活性的增加可导致心衰的发生。其原因可能是：1)黄嘌呤氧化酶活性增加导致心衰时ATP等高能磷酸化合物(High energyphosphate，HEP)的缺失，心肌能量供给受限；2)黄嘌呤氧化酶活性的增加导致超氧离子(O₂^-)的增加而诱发的氧化应激加重心肌的损害。进一步的动物和临床实验表明，黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗可以明显改善心衰症状，达到治疗心衰的目的。因此，黄嘌呤氧化酶被认为是近年来发现的新的抗心衰药物作用的分子靶点。非布索坦(Febuxostat)是一种选择性黄嘌呤氧化酶，其化学名为：2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，其化学结构式如式(I)所示。

(式I)

2008年4月在欧洲批准上市，用于治疗高尿酸症和痛风。然而，目前为止，还有没有有关使用非布索坦(Febuxostat)作为治疗药物用于心衰治疗的报道。

发明内容

本发明的主要目的在于提供非布索坦的一种新用途，具体地说是其在制备治疗心力衰竭药物中的应用。

本发明人率先采用腹主动脉狭窄法制作的慢性心衰大鼠模型和家兔模型，对非布索坦作为治疗心力衰竭药物进行了研究，发现大鼠心衰模型组左室后壁运动明显减弱。非布索坦能显著改善左室功能，减小左室半径，增加室壁厚度和增加室壁运动幅度。非布索坦也能显著改善右室功能，与模型组相比较差异有显著性意义(P＜0.05.)。非布索坦在高剂量12，中剂量6，和低剂量3mg/kg连续灌胃给药3周后对家兔腹主动脉狭窄诱发的心衰模型有明显的改善作用。上述研究表明，非布索坦可以作为治疗心力衰竭的药物应用。

本发明提供的药物可以是片剂、丸剂或胶囊等常规制剂。药物的制备方法可按目前常规的方法制备。

附图说明

图1显示的是收缩期和舒张期心肌收缩力与细胞外钙的关系。

具体实施方法

以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。

若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。

实施例1：非布索坦对心力衰竭大鼠心脏功能的影响