[发明专利]一种制备微粉化药物的设备

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备微粉化药物的设备，制得粒径可控、粒度分布窄的纳米级或微米级的药物粉体。

背景技术

目前市场上的药物包括干粉吸入剂、气雾剂、片剂、胶囊剂和混悬剂等剂型。

对于干粉吸入剂和气雾剂等吸入剂型(如丙酸倍氯米松)通过肺部进行给药。由于肺部的特殊生理结构，要达到较好的肺部沉积，对吸入药物的颗粒均有一定的要求：(1)粒径：粒径在0.5-5μm的药物最易进入支气管而快速发挥药效；(2)药物的粒径分布比较窄；(3)药物要有比较好的分散性和流动性等；(4)由于无定型药物具有热力学不稳定性，因此药物应为结晶型。在上述的影响因素中，颗粒的粒径是决定药物能否达到作用部位的关键因素，因此，药物的微粉化是提高吸入药物药效的关键所在。

对于片剂、胶囊剂和混悬剂等口服制剂，有些药物(如阿奇霉素和达那唑)的水溶性低、生物利用度差，这样不仅在临床上造成很大浪费，而且还会增加副作用。对于口服制剂，药物活性组分在机体中的溶出速度决定了生物利用度的大小。排除其他因素影响，固体药物的溶出速度主要取决于与溶剂液体接触的颗粒表面积的大小。因此，粒径越小，溶出速率越快。通过对难溶性药物进行微粉化，以减小药物颗粒粒径进而增加其比表面积，对提高生物利用度有着非常重要的意义。

气流粉碎法(超细阿奇霉素的制备及表征.龙涛等.化工进展，2005，24(7)：763-766)和球磨法虽是减小药物粒度的常用方法，但是，一般存在着能耗大、效率低、产品粒度分布宽、易使热不稳定药物的结构破坏与降解等缺点，此外，还会引起粉尘污染和静电安全等问题。喷雾干燥法和超临界流体技术虽能制得粒度分布窄的微粉化药物，但是设备造价高。反溶剂重结晶法的操作工艺和操作设备较简单，易于规模化生产，具有良好的工业化前景。NorbertRasenack等(Micronization of anti-Inflammatory drugs for pulmonary delivery bya controlled crystallization process.Norbert Rasenack，et al.Journal ofPharmaceutical Sciences，2003，92(1)：35-44)采用反溶剂重结晶法制备了针状丙酸倍氯米松，但是重结晶过程中使用羟丙基甲基纤维素作为稳定剂，而目前为止羟丙基甲基纤维素没有用于吸入给药，没有相关的毒物学数据。在美国专利20020081334，20040067251中描述了一种微米级或纳米级的达那唑制备方法：将达那唑溶液喷入加有表面活性剂的去离子水溶液中，而后将有机溶剂挥发掉，从而形成达那唑细小颗粒的分散液。但该专利介绍的这种方法不能制备得到粒径可控、形貌可控且粒度分布窄的达那唑粉体，并且在传统的搅拌釜进行的溶剂沉淀法还存在混合不均匀、局部过饱和的问题，从而影响达那唑粉体的质量。而且，表面活性剂的加入，增加了成本和操作的难度，也增加了潜在的药品副作用。此外，中国专利CN1634113A中描述了利用超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法：在超声的条件下，将阿奇霉素乙醇溶液滴入含有稳定剂的水溶液中，直至体系变混浊，再将混浊的溶液体系陈化一段时间后，高速离心分离得固体物质，并洗涤、干燥制得了阿奇霉素超细粉体。此方法涉及到超声条件，不仅能耗高，而且乳化剂的引入给后续处理过程带来不便，增加了原料的成本。

发明内容

本发明的目的是提供纳米级或微米级的平均粒径可控、粒度分布窄的药物粉体的设备，所制得的纳米级或微米级的药物颗粒具有粒径可控、粒度分布窄等特点。

本发明提供一种制备微粉化药物的设备，其特征在于，包括：

(1)一个微反应器，用于进行反溶剂重结晶过程；所述的微反应器为Y型或直线型微反应器，截面形状为正方形或圆形，材质为不锈钢。

(2)一个原料药溶液储瓶和一个反溶剂储瓶；

(3)两个平流泵，其中一个平流泵分别与微反应器和原料药溶液储瓶相连，用于输送原料药溶液到微反应器中，另一个平流泵分别与微反应器和反溶剂储瓶相连，用于输送反溶剂到微反应器中。

本发明的设备中，所使用的微反应器为Y型或直线型，微反应器内部供流体流动的微通道尺寸从亚微米到亚毫米级，截面形状为正方形或圆形。溶液和反溶剂两股进料均由各自的平流泵控制流量，汇合后进行充分、均匀地接触，能够迅速达到良好的微观混合，从浆液出口收集结晶后的浆料。由于微反应器的通道狭窄，当量直径数量级为微米级，其传质特性使得反应物在微反应器中能在毫秒级范围内混合，从而极大地强化了传质过程。