[发明专利]降低血液中尿酸浓度的药物

说明书

技术领域

本发明涉及一种降低血液中尿酸浓度的药物。

背景技术

早在1957年Chang就开始进行酶、细胞核及其它生物活性材料的微囊化的研究(《人工细胞，血代品和生物技术》，2007年，第35卷第545-554页)。小分子物质可以快速通过囊膜，而大分子(如白细胞、抗体、消化酶等)不能通过，所以通过微囊包裹，生物活性材料可与外界环境中的大分子隔绝。

1986年，Bourget和Chang发现氨基酸在肠道内进行再循环，通过降解肠道内的氨基酸可以降低血液中相应氨基酸的浓度，通过口服苯丙氨酸氨裂解酶可以治疗苯丙酮酸尿症，开创了口服酶法治疗先天性代谢障碍疾病的研究领域(《生物化学和生物物理快报》1986年，第883卷第432-438页)。随后口服微囊包裹的酶来降低血液中尿素、肌苷、尿酸、酪氨酸等的研究也相继报道(《美国人工内脏器官学会杂志》2004年，第50卷第253-260页；《药物科学杂志》2004年，第93卷第831-837页)。对于需要长期服用的病人来说，口服微囊化的酶的成本依然太高。

目前我国一些大中城市居民的高尿酸血症的发病率达到13％。正常情况下，血尿酸大部分是通过肾脏排泄的，仅有30％左右是通过小肠道排泄的，有一部分会在结肠处吸收重新进入体内(《关节炎与风湿病》1965年，第8卷第694-706页；《临床科学(伦敦)》1994年，第86卷第511-516页)。血尿酸浓度取决于尿酸产生和分泌之间的平衡，肾结石和痛风病人的体内尿酸形成过多或者存在尿酸清除障碍。通过口服尿酸氧化酶，降解肠道中的尿酸，就可以促进尿酸通过肠道排泄，从而降低血尿酸。高尿酸血症是诱发痛风和肾石病的主要因素，且与高血压、血管病和肾衰的发病有关。血液中的尿酸水平与高血压正相关，通过降低尿酸浓度可以使80％的高血压病人血压恢复正常(《高血压》2003年，第42卷第247-252页)。高血尿酸浓度会增加痛风的发病率，绝大多数痛风(约90％)的发生都是因尿酸排泄不足所致，因此降低血尿酸浓度是治疗痛风的主要手段。目前治疗高尿酸血症的药物有三类：1)别嘌呤醇：是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂，阻断肝脏等器官中尿酸的形成，但某些患者对别嘌呤醇存在过敏反应，而且效果不佳；2)促尿酸尿药物：如苯磺唑酮；3)促进尿酸分解的药物：如尿酸氧化酶，使难溶的尿酸转换为易溶的尿囊素。

尿酸氧化酶已用于治疗与白血病化疗有关的严重高尿酸血症和痛风，结果表明尿酸氧化酶比别嘌呤醇作用更快。在痛风症患者方面，输注尿酸氧化酶可以阻断急性发作并减小结石的体积。虽然微生物来源的尿酸氧化酶对在短暂的化疗过程期间治疗急性高尿酸血症有效，但对于治疗复发性痛风或结石性痛风则存在免疫原性问题。异源尿酸氧化酶重复注射后会产生高滴度抗体，降低了再次注射的治疗效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种降低血液中尿酸浓度的药物。

本发明提供的药物，口服后可降低血液中尿酸的浓度，从而治疗高尿酸血症，它的活性成分为灭活的表达尿酸氧化酶的微生物；

所述尿酸氧化酶来源于微生物、动物或植物。所述尿酸氧化酶优选来源于黄曲霉(Aspergillus flavus)，产朊假丝酵母(Candida utilis)，枯草杆菌(Bacillussp.)，节杆菌(Arthrobac terglobiformis)或纤维单胞菌(Cellulomonasflavigena)。所述尿酸氧化酶最优选来源于产朊假丝酵母(Candida utilis)或黄曲霉(Aspergillus flavus)。

所述尿酸氧化酶具体可为序列表的序列2或序列表的序列4所示的蛋白质。序列2所示的蛋白质的编码基因的编码区如序列表的序列1所示。序列4所示的蛋白质的编码基因的编码区如序列表的序列3所示。

所述表达尿酸氧化酶的微生物可为自然存在的表达尿酸氧化酶的微生物，也可为将所述尿酸氧化酶的编码基因导入宿主菌得到的工程菌。因为工程菌的表达量较高，所以优选工程菌。

构建工程菌时，所述宿主菌可为大肠杆菌、酵母菌或益生菌等。所述益生菌具体可为双歧杆菌或乳酸乳球菌。所述尿酸氧化酶基因可以在附加体(即质粒)上，也可以整合到微生物染色体基因组上进行表达。尿酸氧化酶基因可置于组成型启动子控制下进行组成性表达，也可以采用诱导型启动子进行可控表达。

所述灭活微生物的方法可采用任何药审部门可以接受的方法，如甲醛灭活、钴60放射源照射灭活等，优选甲醛灭活。