[发明专利]一种口服复方紫杉醇胶囊剂及制备方法

说明书

技术领域：本发明涉及药品的制备领域，尤其是一种提高了紫杉醇的口服生物利用度的治疗癌症的胶囊剂及其制备方法。

背景技术：癌症危害人类健康，已成为导致人类死亡的主要疾病之一，与病毒性疾病、老年性疾病并称为现代医学的三大挑战。

紫杉醇的主要药理活性是抗肿瘤，临床用于治疗卵巢癌，乳房癌，肺癌和鼻咽癌。其作用机制是在细胞分裂时能与细胞微管蛋白结合，使细胞内形成稳定的微管束，以干扰细胞周期的G—2有丝分裂，从而抑制肿瘤细胞的生长。紫杉醇的剂量限制毒性主要为神经毒性、骨髓抑制以及心脏和肾脏毒性。

紫杉醇难溶于水，口服生物利用度极低。现行用于化疗的紫杉醇制剂(Paclitaxel)是将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(Cremphor EL)与无水乙醇1:1的混合液中，浓度为7mmol/L，给药前用0.9％生理盐水或5％葡萄糖液稀释到终浓度0.35～1.4mmol/L。在用药时需要使用一系列过滤器，以防止将一些小颗粒注入体内。紫杉醇的给药方案为每三周一次3h或24h静脉注射，药量为135或175mg/m²。此外紫杉醇还可以通过静脉和腹腔输注给药。

紫杉醇注射剂虽然已得到了广泛的应用，但其仍存在很多不足。1、稳定性和水溶性较差；2、与某些静脉输人设备不相容；3、严重的过敏反应(主要是复合溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时能释放组织胺，会发生严重的过敏反应，临床需要通过预先给患者服用甾体激素和H₁及H₂受体拮抗剂或延长输注时间来克服不良反应的发生)；4、更为严重的是紫杉醇在临床抗肿瘤治疗中，出现了多药耐药性，而导致治疗的失败。

口服给药是最方便的给药途径，而紫杉醇(TAX)口服时却存在生物利用度极差的问题，难于经口服给药。文献报道，由于胃肠道上皮细胞膜上存在P-gp(P糖蛋白抑制剂)，导致紫杉醇被泵出肿瘤细胞，出现临床上的抗肿瘤药物的多药耐药现象。

发明内容：

发明目的：本发明提供一种口服复方紫杉醇胶囊剂及制备方法，其目的在于提高紫杉醇口服药的溶解度和稳定性，以及通过联合给药达到调高紫杉醇口服生物利用度和克服紫杉醇多药耐药等方面存在的问题。

技术方案：本发明是通过以下技术方案来实现的：

一种口服复方紫杉醇胶囊剂，用于治疗卵巢癌、乳房癌、肺癌和鼻咽癌，其特征在于：所述胶囊剂的内容物为固态，由紫杉醇包合物和汉防己甲素组成，其中紫杉醇包合物的组份占总内容物质量的80～99％，汉防己甲素的的组份占总内容物质量的1～20％；

所述紫杉醇包合物由环糊精和紫杉醇组成，环糊精与紫杉醇的摩尔比为环糊精：紫杉醇＝1：10～1：60；其中的环糊精选用α-环糊精、β-环糊精、羟丙基—β-环糊精、羟乙基—β-环糊精、二甲基—β-环糊精、单琥珀酰—二甲基—β-环糊精、随机甲基化—β-环糊精、6-羧甲基—β-环糊精、γ-环糊精。

环糊精选用羟丙基—β-环糊精。

选用羟丙基-β-环糊精是用亲水性辅料或潜溶剂溶解的，其中亲水性辅料为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种；所述潜溶剂为聚乙二醇-400，丙二醇中的一种。

所述的亲水性辅料或潜溶剂的浓度为1～10％(m/v)。

一种如上所述的口服复方紫杉醇胶囊剂的制备方法，其特征在于：该方法是按以下步骤进行：

a、紫杉醇包合物的制备：

选取环糊精、紫杉醇，摩尔比为1：10～1：60；将环糊精用亲水性辅料或潜溶剂的水溶液溶解，将紫杉醇用无水乙醇溶解，将紫杉醇溶液逐滴加入环糊精溶液中，在25～70℃下搅拌2～4小时，将所获得的澄清溶液经微孔滤膜过滤，续滤液在-40～-80℃冰箱中预冻，取出经真空冷冻干燥机冷冻干燥24～72小时后得紫杉醇包合物，备用；其中的环糊精选用α-环糊精、羟丙基—β-环糊精、羟乙基—β-环糊精、二甲基—β-环糊精、单琥珀酰—二甲基—β-环糊精、随机甲基化—β-环糊精、6-羧甲基—β-环糊精、γ-环糊精；

b、复方紫杉醇胶囊的制备：

在洁净度10万级条件下，按紫杉醇包合物的组份占总内容物质量的80～99％，汉防己甲素的组份占总内容物质量的1～20％比例混合均匀，过筛后装入胶囊，制得。

环糊精选用羟丙基—β-环糊精。

所述的亲水性辅料为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种；所述潜溶剂为聚乙二醇-400，丙二醇中的一种；亲水性辅料或者潜溶剂的浓度为1～10％。

在步骤a中将所获得的澄清溶液经0.45μm微孔滤膜过滤。

在步骤b中过60～100目筛。