[发明专利]15-亚甲基取代穿心莲内酯衍生物在制备抗炎解热镇痛药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及穿心莲内酯的药物用途，具体涉及15-亚甲基取代穿心莲内酯衍生物的抗炎、解热、镇痛作用，属药物化学领域。

背景技术

穿心莲是爵床科植物Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees的干燥地上部分，其主要作用是清热解毒、凉血消肿。临床上常用于治疗各种感染性疾病，包括外伤感染、疖、痈、丹毒、上呼吸道感染、急慢性扁桃体炎、急慢性咽喉炎、急慢性支气管炎、急性菌痢、急性胃肠炎、尿路感染、子宫内膜炎、盆腔炎、中耳炎、牙周炎等。穿心莲的主要成分含有二萜内酯、甾醇、黄酮类化合物、生物碱等。内酯类是主要有效成分，包括穿心莲内酯(AD)、去氧穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、新穿心莲内酯、高穿心莲内酯。现代药理学研究表明穿心莲提取物及有效成分均有不同程度的抗炎作用，能抑制急性炎症早期的毛细血管通透性亢进而抗渗出；对2，4-二硝基酚或内毒素诱导的发热和蛋清诱导的水肿或巴豆油诱导的炎症模型均有退热、抗炎活性。穿心莲内酯资源广，在动物体内吸收快，药效长，生物利用度高，且无明显的毒副作用，因此，是开发高效低毒抗炎、解热、镇痛药物的优良先导物。近30年来，穿心莲内酯及其3种衍生物穿琥宁、炎琥宁、莲必治已在中国广泛应用于临床。“穿心莲内酯片”、“穿心莲内酯滴丸”是口服型制剂，具有清热解毒，抗菌消炎作用，可用于上呼吸道感染，细菌性痢疾的治疗。

以穿心莲内酯(AD)为先导化合物合成的新型α-葡萄糖苷酶抑制剂15-亚甲基取代穿心莲内酯衍生物，在专利CN：200510107247.4已有所报导，为本申请人前期研究成果，后期又对其进行了更为深入的研究，研究表明：此类化合物具有显著的抗炎、解热、镇痛作用，目前将其作为制备治疗抗炎、解热、镇痛药物的应用还未见相关报道。

发明内容

本发明目的在于提供15-亚甲基取代穿心莲内酯衍生物在制备抗炎、解热、镇痛药物中的应用。

为实现本发明目的，采用二甲苯致小鼠耳肿胀、小鼠棉球肉芽肿、酵母致大鼠发热、小鼠热板法、小鼠扭体法等实验模型，证实15-亚甲基取代穿心莲内酯衍生物具有明确的抗炎、解热、镇痛作用，且效果优于穿心莲内酯，并且通过小鼠急性毒性实验证实15-亚甲基取代穿心莲内酯衍生物的毒性甚微。以该类化合物为有效药用成分，按目前各种常规的制药方法和工艺要求，与制药中可以接受的辅助和/或添加成分混合后，制成用于抗炎、解热和镇痛的口服型制剂、口含制剂、注射型制剂或外用型制剂等药物。口服型制剂为片剂、丸剂、胶囊、冲剂或糖浆等；注射型制剂为注射液或冻干粉针剂等；外用型制剂为皮肤粘膜用药和滴眼剂等。

本发明所述15-亚甲基取代穿心莲内酯衍生物具有如下结构式：

R₁、R₂为氢、C1-16烃基、芳香基、卤代芳基、芳香烷基、芳酰基、烷酰基、链烯基、链烯酰基、杂芳基、杂芳酰基、芳烯酰基、芳烷酰基、杂芳烷基或杂芳酰基；R₃、R₄为氢、COR₅；R₅为C1-16烃基、芳香基、芳香烷基、链烯基、杂芳基或杂芳烷基基团。

优选15-对甲氧基亚甲基-14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯、15-对氯苯基亚甲基-14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯或15-对氯苯基亚甲基-3，19-烟酸酯-14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯。其制备方法已在本研究前期申请的的发明专利CN：200510107247.4中公开，还可以参考文献BMC，2007(Xu HW，et al.)。

本发明创新点及优点在于：通过药理实验及活性筛选，证实15-亚甲基取代穿心莲内酯衍生物具有抗炎、解热、镇痛作用，活性显著优于穿心莲内酯，且毒性甚微。采用15-亚甲基取代穿心莲内酯衍生物作为制备抗炎、解热、镇痛药物，可显著提高该类药物的口服疗效，避免现有的盐类衍生物静脉给药带来的副作用，而且扩大了临床用药的可选择范围，对充分利用穿心莲植物资源具有重要意义。

具体实施方式

通过药理实验，以15-对甲氧基亚甲基-14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯(ADD-1)、15-对氯苯基亚甲基-14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯(ADD-2)和15-对氯苯基亚甲基-3，19-烟酸酯-14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯(ADD-3)为例对本发明进行更好的说明。

实施例1 15-亚甲基取代穿心莲内酯衍生物的药理活性

一、抗炎实验

1.对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响实验