[发明专利]用于治疗的吗啉硝唑衍生物

说明书

技术领域：

本发明涉及一类用于治疗的吗啉硝唑衍生物，及其在制备抗厌氧菌药物、抗滴虫药物和抗阿米巴原虫药物中的应用。

技术背景：

许多硝基咪唑类化合物是已知的。例如：甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等均有很好的抗菌活性。吗啉硝唑是硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继奥硝唑后新研制的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第四代硝基咪唑类衍生物，目前正在进行临床研究。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。

吗啉硝唑本身水溶性特别低，必须用复合剂以达到满意的水溶性制剂。然而，人们总是期望减少配方的成分数以便减少病人可能产生的副反应，本发明人在中国专利200610041895.9发明了一种吗啉硝唑衍生物吗啉硝唑磷酸酯及其光学异构体以及它们的药用盐，结构式为：

消旋体       、         左旋体  、     右旋体。

发明内容：

本发明的目的在于提供一类吗啉硝唑衍生物或其药用盐，其结构式为：

R₁-O-L (I)

R₁表示(消旋吗啉硝唑非羟基部分)、(左旋吗啉硝唑非羟基部分)或(右旋吗啉硝唑非羟基部分)。

L为直链烷基、支链烷基或环状烷基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、氨基酸中的酰基部分或

本文所用术语烷基除特别指出外，指C₁到C₂₀的饱和链状、分支或环状伯、仲、叔烃，并且具体包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。该术语包括取代或未被取代的烷基。可以取代上述烷基基团的部分选自：羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、磷酸根，所述部分根据需要或者不保护，或者受到保护，这是本领域内技术人员已知的，例如在Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，第二版，1991中教导，该文献特此通过引用结合到本文中。

本文所用术语芳基除特别指出外，指苯基、联苯基或萘基，优选指苯基。该术语包括取代或未被取代的部分。芳基基团可以被选自以下的一种或多种部分取代：羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、磷酸根，所述部分根据需要或者不保护，或者受到保护，这是本领域内技术人员已知的，例如在例如在Greene等，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中教导，该文献特此通过引用结合到本文中。

L表示氨基酸中的酰基部分其中优选的氨基酸包括：甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、或精氨酸等。

本发明所述药用盐是指在式(I)所形成的酸式盐或碱式盐，酸式盐优选盐酸、硫酸、磷酸等；碱式盐优选钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等。

本发明提供了上述式(I)化合物及其药用盐的生产方法：将式II化合物酯化

R₁OH        (II)，

其中R₁如上述定义；

酯化方法是：1.制备氨基酸酯将式(II)与经过保护氨基的氨基酸(如：Boc氨基酸、Fmoc氨基酸)，进行O-酰化作用，制备中间体，再将中间体脱保护基得式(I)化合物。

2.制备其他酯的方法是:将将式(II)用溶媒溶解，与相应的酰氯反应，制备得中间体。然后将上述中间体进行水解，即得相应的酯。

反应溶媒为乙酸乙酯，乙腈、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿等，反应温度为-50—100℃，优选10—80℃。