[发明专利]一种伊布利特富马酸盐合成工艺

说明书

技术领域：

本发明涉及伊布利特富马酸盐的一种合成新工艺

背景技术：

新型抗心律失常药伊布利特富马酸盐(Ibutilide fumarate)是一种速效、安全的III类抗心律失常药物，特别对快速终止房扑、房颤疗效较好。伊布利特富马酸盐的化学名为(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐，是由美国普强公司研发的一种新型离子拮抗剂类抗心率失常药，1996年首次在美国上市，伊布利特富马酸盐也是美国FDA第1个批准的静脉应用治疗房扑、房颤的药物，其商品名Convert，已在德国等11个国家上市，临床用其注射液主要用于心房颤动和心房扑动的转复。目前国内布利特富马酸盐原料药主要靠进口，约2.1万元(人民币)/kg。由于现有伊布利特富马酸盐生产工艺复杂，环境污染较大，成本较高，国内并无其他厂家生产该药品，如能研发出新的合成伊布利特富马酸盐的路线并降低其生产成本，必将具有很好的国际国内市场，同时创造良好的经济效益和社会效益。目前，现有的国内、外文献伊布利特马酸盐原料药主要有以下三条合成路线，

方法一：以甲磺酰苯胺为起始原料，在无水AlCl3催化下，与丁二酸酐经Friedel-Crafts反应制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸，然后在N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)催化下与N-乙基庚基胺综合得酰胺物，再经氢化锂铝还原得游离碱，最后与富马酸成盐制得富马酸伊布利特粗品，经丙酮重结晶得成品，总收率17.6％。(Hester JB，Gibson JK，Cimini MG.  N-[(ω-Amino-1-hydroxyalkyl)phenyl]methanesylfonamide derivatives with class IIIantiarrhythmic activity[J].J Med Chem，1991，34(1):308-315.)

方法二：以苯胺为起始原料与甲磺酰氯反应得到甲磺酰苯胺，产物在二氯甲烷、无水三氯化铝存在下与丁二酸酐反应得到得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸，不用硅胶色谱柱分离产物，而用碱水精制。制得的产物在N，N-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑催化下与N-乙基庚基胺缩合得酰胺物，再经氢化锂铝还原得游离碱，最后与富马酸成盐制得富马酸伊布利特粗品，经丙酮重结晶得成品，总收率44.0％。(王玉成，郭慧元.富马酸伊布利特的合成[J].中国医药工业杂志，2003，34(5):209-210.)

方法三：以苯胺为起始原料与甲磺酰氯反应得到甲磺酰苯胺，产物在二氯甲烷、无水三氯化铝存在下与丁二酸酐反应得到得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸，不用硅胶色谱柱分离产物，而用碱水精制。制得的产物在二异丙基碳二亚胺、四氢呋喃存在下与N-乙基庚胺缩合成酰胺，酰胺在超声波作为反应的催化剂下用四氢铝锂还原得到产物伊布利特，伊布利特再在超声波存在下与富马酸成盐得到富马酸伊布利特。本合成工艺总收率达到了60％，反应得率和转化率高，产品纯度大于99.8％。(李宏，岳昌林，孙膑.富马酸伊布利特的合成方法，[P].200510050686.6，2005-07-12.)

三种方法的比较，方法一是较老的制备方法，但是国内并无工业生产甲磺酰苯胺，而且收率低下。方法二和方法三以方法一为基础。方法二以毒性较大、难处理的吡啶作为酸的束缚剂，方法二的第三步采用毒性较大、难处理的1-羟基苯并三唑作为催化剂，N，N-二环己基碳二亚胺为缩水剂，得到的产物酰胺不容易处理，且总收率也不高。总的来说方法三较好，原料易得，总收率较高，适合于工业化生产，但该合成路线中间使用的二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-乙基庚胺和最后氢化还原的还原剂四氢铝锂(2000000.00元/吨)价格比较昂贵，而且将N-乙基-N庚基4氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺氢化还原为伊布利特需要还原两个羰基，即要耗费2倍的四氢铝锂造成合成成本偏高。另外在实际操作中，方法二、三中制备酰胺物时反应过程产生难分离的杂质，需多次精制才能得到比较纯的产物。为此，我们对上述工艺路线进行了重大改进，提出了一种全新的合成方法。

发明内容：

本发明的目的是提供一种更合理、更便于工业化生产的富马酸伊布利特合成工艺路线。