[发明专利]盐酸甲氯芬酯无菌原料药的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种中枢兴奋药盐酸甲氯芬酯无菌原料药的制备方法。

背景技术

盐酸甲氯芬酯(Meclofenoxate)，化学名2-(二甲基氨基)乙基对氯苯氧基乙酸酯盐酸盐，是法国国家科学研究中心Thuillier教授于1957年人工合成，是对氯苯氧乙酸(p-chlorphenoxyacetic acis)和二甲氨基乙醇(dimethylaminoethanol)酯化得到的产物。临床上，盐酸甲氯芬酯是使用多年的中枢兴奋药，主要用于脑外伤昏迷、新生儿缺氧、酒精中毒的治疗，并且可以用于控制因睡眠过深、觉醒警戒点较低引起的儿童遗尿等。

关于盐酸甲氯芬酯的合成制备方法，日本专利JP特开昭48-80523中公开了该产品制备工艺，以对氯苯氧乙酸和二甲氨乙醇为原料，二甲苯为溶剂共沸除水反应，再通以氯化氢成盐得到产品；反应式如下：

市售的注射用盐酸甲氯芬酯产品大多为无菌原料药分装。目前普遍采用上述方法制备非无菌盐酸甲氯芬酯；在其无菌操作过程中，因为盐酸甲氯芬酯是盐酸盐，且结构中存在酯键，容易产生部分或全部水解，严重影响产品质量，导致无菌操作过程产品质量不易控制，甚至完全失去产品药用价值。而且，中试过程容易产生析晶堵塞管道和过滤器。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸甲氯芬酯无菌原料药的制备方法，该制备方法将盐酸甲氯芬酯在异丙醇中重结晶，通过加大异丙醇的用量，先过滤，再浓缩，有效地解决了析晶易堵塞管道、过滤器的问题和盐酸甲氯芬酯原料易水解的问题。

本发明的技术方案是：用适量的异丙醇将盐酸甲氯芬酯加热回流，搅拌溶解，然后加入适量的药用活性炭脱色15～30分钟，经过0.45μm微孔滤膜粗滤，再经过0.25μm微孔滤膜无菌过滤；滤液减压浓缩至一定体积后析晶，过滤，减压干燥，得成品，水分测定仪测水分含量。经多次摸索，我们选定盐酸甲氯芬酯与异丙醇的重量体积比为1Kg∶10～20L，优选1Kg∶10～15L；盐酸甲氯芬酯与药用活性炭的重量比为1∶0.01～0.1，优选1∶0.01～0.05。滤液减压浓缩时，最好浓缩至盐酸甲氯芬酯与异丙醇的重量体积比约为1Kg∶3～5L。

在本发明所述的制备方法中，脱色时间最佳为25分钟。

采用本发明制得的盐酸甲氯芬酯，测得其水分含量为0.1％～0.5％，符合国家药品标准的要求。

前述盐酸甲氯芬酯可以通过日本专利JP特开昭48-80523中的方法制备而得，也可以通过其他方法制得。

本发明的有益效果是：

1、本发明的方法采用有机溶媒法，生产工艺简单，成本低，成品水分低，药品质量更加稳定。

2、本发明制得的盐酸甲氯芬酯无菌原料药，收率高，平均收率达到92％。

3、本发明通过增加溶解时使用的溶剂的配比数量，有效解决了无菌过滤过程中，容易出现析晶堵塞管道和过滤器的问题。本发明工艺稳定，减少了无菌单元的操作，适于工业化大生产。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步对本发明作出说明，但不应当被理解为是对本发明范围构成限制。

实施例1

回流反应装置中，加入准确称取的1kg非无菌盐酸甲氯芬酯、15L异丙醇，搅拌，加热回流至全部溶解，加入药用活性炭50g，回流状态下脱色15分钟，依次经过0.45μm微孔滤膜粗滤，和0.25μm微孔滤膜无菌过滤；所得滤液于50℃下减压浓缩至体积约4L后，静置析晶，过滤，50℃减压干燥，得到产品938.9g，水分为0.25％，收率93.9％。

实施例2

回流反应装置中，加入准确称取的1kg非无菌盐酸甲氯芬酯、12L异丙醇，搅拌，加热回流至全部溶解，加入药用活性炭25g，回流状态下脱色30分钟，依次经过0.45μm微孔滤膜粗滤，和0.25μm微孔滤膜无菌过滤；所得滤液于50℃下减压浓缩至体积约3L后，静置析晶，过滤，50℃减压干燥，得到产品922.6g，水分为0.19％，收率92.3％。

实施例3

回流反应装置中，加入准确称取的1kg非无菌盐酸甲氯芬酯、10L异丙醇，搅拌，加热回流至全部溶解，加入药用活性炭100g，回流状态下脱色25分钟，依次经过0.45μm微孔滤膜粗滤，和0.25μm微孔滤膜无菌过滤；所得滤液于50℃下减压浓缩至体积约4L后，静置析晶，过滤，50℃减压干燥，得到产品917.1g，水分为0.33％，收率91.2％。

实施例4