[发明专利]一种改善口感且稳定的青蒿琥酯复方药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于制剂领域，具体涉及到一种改善口感且稳定的、药物组合物，包括1)含有三 种颗粒：青蒿琥酯颗粒、碱性物质颗粒颗、盐酸阿莫地喹颗粒；2)通过高分子材料包衣，将 青蒿琥酯颗粒与碱性物质颗粒、盐酸阿莫地喹颗粒隔离。该药物组合物改善青蒿琥酯释放速 度和盐酸阿莫地喹的苦味，同时保持了青蒿琥酯的稳定性。

发明背景：

疟疾是热带、亚热带最为常见的疾病之一。在许多第三世界国家，疟疾的发病率和死亡 率仍居高不下。目前疟疾依然分布在全球一百多个国家和地区。1998年WHO估计全球每年 有3一5亿人染上疟疾，因该病死亡约300万人，90％的死亡病人发生在非洲，其中在非 洲5岁以下儿童超过90％，疟疾每天杀害3000名儿童，在非洲一年杀害100万名儿童。 1999-2002年在不同流行率地区受疟疾威胁人口变化情况显示：变化最快、增长最多的是非 洲地区和东南亚地区。非洲地区受威胁人口在20世纪从600万增长到6亿5千万，80％ 以上居住在疟疾高流行区和大流行区。

尽管非洲疟疾猖撅，但因经济相对落后，人们长期大量使用价格低廉的氯喹作为一线药 进行治疗。因过量长期使用氯喹，疟疾对氯喹及其衍生物在全球80多个国家已产生耐药性， 在东南亚和非洲大部分地区氯喹对疟原虫己无效[2]。非洲大量儿童患疟疾死亡与疟原虫对 氯喹耐药性增加密切相关。

考虑非洲经济承受能利的前提下，为了抑制非洲疟疾疫情，降低非洲疟原虫的耐药性， WHO提出改革传统治疗疟疾的方案，推荐采用以青蒿素类药物为基础的联合用药，简称ACT疗 法。WHO推荐的ACT治疗方案包括：阿莫地喳/青蒿唬酷、蒿甲醚/苯芴醇(复方蒿甲醚)、 SP(磺胺多辛/乙胺嘧啶)/青蒿琥酯、甲氟喹/青蒿琥酯。目前全球已有40个国家青蒿 琥酯主要作用于疟原虫红内期无线体，作用方式主要是干扰表膜一线粒体的功能。其有如下 作用特点：(1)对耐氯喹恶性疟疾有效；(2)可快速杀灭疟原虫红内期无性体，控制疟 疾症状；(3)与其它抗疟药相比，该产品付作用小。其缺点该产品半衰期短，短疗程(3天) 治疗，杀虫不彻底，原虫复燃率高，需延长疗程(6-7天)才能彻底杀灭疟原虫而提高治 愈率。与其它抗疟药相比，其价格比较贵。

阿莫地喹结构和作用与氯喹相似，能有效杀灭红内期内各种疟原虫无性体，对间日疟、 三日疟和卵形疟的成熟配子体亦有一定作用，但对肝细胞内的休眠子红外期疟原虫则无效。 其有如下作用特点：(1)对耐氯喹恶性疟疾有效；(2)对血内各种疟原虫的无性体均有 较强的杀灭作用，可迅速控制临床症状，对间日疟、三日疟和卵形疟的成熟配子体和未成熟 的恶性疟原虫配子体亦有杀灭作用；(3)价格低廉。其缺点该产品毒性比其它抗疟药大。 由于阿莫地喹价格低廉，用于治疗疟疾时疗效确切且耐受性良好，所以在非洲地区仍将其作 为一线抗疟治疗用药。

WHO提出的以青蒿琥酯为基础的传统药物联合使用，是对付恶性疟疾耐药性的有效办法。 青蒿琥酯可迅速减少多重耐药性疟原虫，残余部分疟原虫就能被高浓度的联合药物(例如阿 莫地喳)杀死，不同作用机制的药物联合使用改善了疗效。同时，由于药物疗效高和配子体 数量减少，可减弱疟疾传播，且疟原虫对两种药物均耐药的可能性也较低，联合用药所致疟 原虫耐药性应相当迟缓。因此阿莫地喹与青蒿玻酷联合用药治疗疟疾十分有效。

目前，世界上联合用药的包装方法，系将两种不同的药物压在同一泡罩板上，病人服用时需 将两种不同药物取出，定量进行服用，或者压成双层片。

但是，片剂都不利于婴孩和儿童服用，顺应性差。为了提高婴孩和儿童患者的顺应性， 本发明人尝试开发颗粒剂，但盐酸阿莫地喹味道相当的苦，不适合婴孩和儿童的服用，为了 掩盖盐酸阿莫地喹的苦味，加入碱性物质来掩盖盐酸阿莫地喹的苦味。但是，却发现碱性物 质和盐酸阿莫地喹均影响青蒿琥酯的稳定性。因此，经过研究，采用颗粒包衣技术，将青蒿 琥酯与盐酸阿莫地喹和碱性物质与青蒿琥酯隔离，得到了既有口感良好同时又稳定的青蒿琥 酯和阿莫地喹的组合物。令人惊奇的是，与普通的青蒿琥酯片和颗粒剂相比，本发明的组合 物青蒿琥酯的溶出度得到极大的提升，极大地缩短了起效时间，产生了意料不到的效果。