[发明专利]泽泻醇A衍生物,其药物组合物及其用途

说明书

技术领域：本发明属于化合物和药物技术领域，具体地说，涉及泽泻醇A衍生物，其药物组合物，其制备方法，以及该化合物和其药物组合物在制备抗乙型肝炎抑制剂药物和抗乙型肝炎药物中的应用。

背景技术：据世界卫生组织报道，全球有超过20亿人为乙型肝炎病毒携带者，其中约3亿人为慢性终身感染并发病。这些慢性肝炎的病人易转成慢性肝炎，是肝硬化、肝癌的主要病因。乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个严重的公共卫生问题，而且治疗慢性肝炎的费用是相当昂贵的，估计每年因病毒性肝炎导致直接经济损失300亿～500亿人民币。近年来HBV疫苗免疫、各种抗病毒药物的应用在控制HBV感染取得了一定的效果，但同时也导致HBV变异株出现，HBeAg阴性慢性乙型病毒性肝炎(CHBV)增多，停药后HBV易反弹，而且费用高。为了有效地控制HBV，需要研制不同类型的临床治疗药物。

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)属DNA嗜肝病毒科，主要是通过血液制品、母婴和性接触等途径传播，且易转成慢性肝炎，是引发肝硬化、肝癌的主要病因之一。乙型肝炎病毒的复制过程涉及5步：结合、侵入、转录、翻译、基因复制和包装。首先病毒颗粒通过受体附着于肝细胞，侵入胞浆后脱去外膜，形成核心颗粒。核心颗粒移至肝细胞核，HBV DNA核心颗粒脱壳而出，在细胞核内形成cccDNA。cccDNA是乙型肝炎病毒复制的模板，是肝细胞长期持续受感染的关键物质。cccDNA有2种功能，其一是合成病毒颗粒的各种构件，如HBsAg(hepatitis B virus surface antigens，表面抗原，构成外膜)，HBcAg(hepatitis virus c antigens，核心抗原，构成内膜)，HBeAg(hepatitis B virus e antigens，e抗原，分泌到血液中)；其二是合成下一代HBV DNA。大部分新合成的HBV DNA用于新病毒颗粒的包装，部分则重新进入肝细胞核，成为cccDNA的另一个来源。部分新合成的HBV DNA首先与HBcAg组装成核心颗粒，进而与HBsAg组装成完整的HBV颗粒，向细胞外释放。过剩的HBsAg有时独自释放入血液，形成小球型颗粒或管型颗粒。

研究报道一些中草药具有抗HBV活性，如叶下珠、白花蛇舌草等能抑制体外HBsAg和HBeAg的分泌，具有抗HBV作用，他们不良反应相对较小，可长期服用。其中一些植物的提取物对HBV DNA有不同程度的抑制作用。黄芩甙、苦参素对HBsAg和HBeAg具有体外抑制作用。

我国研制的联苯双酯是在人工合成五味子丙素过程中发现的一种具有降酶作用和治疗肝炎的有效成分。甘草甜素制剂强力新甘草甜素注射液对病毒性肝炎患者有减轻症状、抗炎和降低转氨酶等作用。强力新的换代产品甘利欣为甘草酸二铵左旋化合物，疗效强于强力新。他们主要降低转氨酶。

目前国际公认的疗效较好的抗乙肝病毒药物主要为核苷类药物如拉米夫定(lamivudine)、阿地福韦酯(adefovir dipivoxiil)、恩替卡韦(enticavir)、替比夫定(tibivudine)。这些药物在体外或体内实验中，对HBV病毒有抑制作用。其作用机制为药物进入细胞内成为三磷酸化合物，通过底物的竞争，对病毒的聚合酶或反转录酶抑制，最终抑制病毒DNA的合成、病毒的增殖。因短期使用仅有暂时效果，适合长期用药。但经过长期的治疗后，病毒可能出现变异和耐受性，而且停药后，病毒反弹高。

为控制乙型肝炎的蔓延，医学界还研究出有效的乙型肝炎疫苗，对公众进行免疫注射，主要用于预防，获得了良好的效果。但对已感染HBV则无效。

另外治疗慢性乙型肝炎采用的药物是α-干扰素(IFN)，其作用主要是免疫调节。但干扰素治疗慢性乙型肝炎有其制约因素：其一，它从未获得真正成功，除非病人在治疗前已出现对HBV的实质性免疫反应。其二，在干扰素诱导的HBeAg血清转换之前，肝炎活动的突然一

过性加重，表现为ALT升高，可导致肝硬化病人发生肝功能衰竭，偶尔出现死亡。

综上所述，抗肝炎药物有非常大的市场需求，但是现在临床应用的抗肝炎药物普遍存在耐药性的问题，成功地开发出能解决药物的耐药性，临床效率高且毒副作用较小的新一代抗乙型肝炎的药物，将具有很强的市场竞争力和市场前景。

迄今，现有技术中没有泽泻醇A衍生物(I)作为有效成分的药物组合物的报道，也没有泽泻醇A衍生物(I)及其药物组合物应用在制备或治疗乙型肝炎药物中的报道。