[发明专利]人参皂苷Compound K在制备防治动脉粥样硬化的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及人参皂苷Compound K(20-O-β-D-吡喃葡萄糖基-20(S)-原人参二醇，式1)在制备预防和治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。

背景技术

心脑血管疾病已成为影响现代社会人类健康的首要杀手，目前全球每年大约有2千万人死于急性心脑血管事件，而且其死亡率还在逐年增加。动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是大多数心脑血管疾病的共同病理基础，由之引发的心肌梗死、脑血管栓塞等致死性疾病又是心血管疾病中致命性最高的。

AS是一个多种致病因素、多种因子参与的慢性病理过程。大量研究表明，脂质代谢异常和炎症反应是AS形成和发展的病理生理学基础。含大量脂质的巨噬细胞源性泡沫细胞的形成是AS初期的特征性病理变化，也是AS发病的核心环节，泡沫细胞生成的多少对病变斑块的面积、血管的狭窄程度等具有直接的影响。而炎症反应贯穿于AS起始、进展及斑块破裂血栓形成的全过程，是不稳定斑块发生破裂的中心环节。目前，临床上发现的AS病人大部分属于中、晚期病变，这一时期最大的威胁是不稳定斑块破裂后产生的并发症。因此，调节脂质代谢、抑制炎症反应和稳定易损斑块现已成为防治AS的重要研究方向。

泡沫细胞形成的机制主要涉及巨噬细胞对脂质的摄入、包裹保护和逆向外流三方面：(1)正常情况下，巨噬细胞并不会主动吞噬低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein，LDL)，只有当LDL被氧化成氧化修饰成为氧化低密度脂蛋白(Oxidized Low Density Lipoprotein，ox-LDL)后，才会被巨噬细胞相应受体识别并吞噬。吞噬后的结果就是脂质在巨噬细胞内的大量沉积，形成巨噬细胞源性的泡沫细胞。巨噬细胞的脂质内吞是通过细胞表面受体介导的胞吞实现的，A和B两类清道夫受体是人们在研究巨噬细胞转变成泡沫细胞的机制时发现的膜表面受体，在AS的泡沫细胞和斑块形成中起重要作用，其中B类清道夫受体CD36被认为是ox-LDL的生理性受体，抑制CD36的表达可以减少巨噬细胞摄入脂质，从而抑制泡沫细胞形成。(2)脂质进入细胞内以后，不是以游离状态存在的，而是在由相关蛋白形成的小囊中存在，这些蛋白的保护对防治其中的脂质被水解有非常重要的作用，其中周脂素是包裹保护细胞内脂质的重要蛋白。周脂素在泡沫细胞中的表达情况，与脂质在动脉壁下沉积，也就是动脉粥样硬化形成具有直接的联系，而此种联系就在于周脂素对巨噬细胞源性泡沫细胞中脂滴的包裹保 护作用，故降低周脂素mRNA及蛋白的表达可以减少巨噬细胞内脂滴的含量，抑制泡沫细胞形成。(3)细胞为保持其内部的胆固醇稳态环境，有一套将其逆向转运出细胞外的系统。这套系统与内吞和包裹系统协同作用，相互制约，对保持细胞内的胆固醇代谢平衡起到重要作用，其中ATP结合的转运盒A1(ATP-Binding Cassette A1，ABCA1)介导胆固醇逆向外流至贫脂或无脂的载脂蛋白(如载脂蛋白AI，Apo AI)是一个单向转运的过程。另外，肝孤儿受体α(Liver X Receptor α，LXRα)扮演着维持细胞内胆固醇水平稳态的重要角色，其转录因子直接调控胆固醇转运途径中多种基因的转录，激活LXRα会促进与胆固醇外流途径相关基因的表达，降低细胞内胆固醇含量。ABCA1是LXRα导致胆固醇外流的最关键部分。增加ABCA1mRNA和LXRαmRNA的表达可以增加巨噬细胞内胆固醇的逆转运，抑制泡沫细胞形成。

AS斑块的形成是一个局部和系统的炎症过程。研究表明，决定斑块稳定性的主要因素如脂质核心的大小、纤维帽的厚度及其修复能力等与AS炎症反应密切相关。炎症引起斑块不稳定的机制主要表现在两个方面.(1)炎症细胞可促进AS斑块内脂质的沉积。脂蛋白和炎症反应相互作用，形成恶性循环，从而使斑块趋于不稳定；(2)炎症细胞分泌的基质金属蛋白酶、肿瘤坏死因子、白细胞介素、干扰素等炎性介质相互作用后可促进细胞外基质的降解、削弱纤维帽，或抑制细胞外基质合成，降低其修复能力，从而使斑块不稳定，导致斑块易损及破裂。