[发明专利]奈拉滨注射液

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种奈拉滨注射液，可以作为至少两种治疗方案无效或治疗后复发的T细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)的治疗药物。

背景技术

白血病，尤其是急性淋巴细胞白血病(ALL)已成为儿童和青少年中常见的恶性肿瘤之一。在美国，每年大约有2400名儿童和1200名成人被诊断患ALL，其中约720名患急性T细胞淋巴细胞性白血病(T-ALL)。尽管近10年发达国家的儿童患ALL的治愈率已达80％左右，但每年还有约250例的患者对治疗药物无应答或复发而难以治愈。成人患T-ALL比儿童更易产生耐药性，其5年无事件生存率仅为30％-40％。在每年新诊断的约900例T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)患者中，也有约300例复发或难治愈。

急性T-细胞淋巴细胞性白血病(T-ALL)和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)是两种相对少见，恶性度高的血液系统肿瘤。通常很多患者对标准治疗无反应，或复发的预后非常差，因此，迫切需要寻找更安全有效的治疗方法和药物迫在眉睫。

核苷类似物己证明是相当成功的治疗血液系统肿瘤的细胞毒药物。20世纪60年代，发现脱氧鸟苷酸类似物9-β-D-arabinofurano-syl-guanine(ara-G)，由于溶解性差而未能用于临床。

嘌呤核苷类似物—奈拉滨，是ara-G的水溶性前药，进入血液后在腺苷脱氨酶作用下迅速脱甲基，在体内迅速转化为ara-G，通过抑制DNA的合成，诱导易感细胞脱噬起效。用于至少2种化疗方案治疗无效或治疗后复发的T-ALL和T-LBL的治疗。奈拉滨为罹患这两种罕见但致命疾病的患者带来了希望。

经研究发现，奈拉滨在光照(4500Lx±500Lx)、高温(40℃、60℃)和高湿(25℃RH75％、25℃RH92.5％)条件下基本稳定，在氧化(10％过氧化氢，水浴加热1小时)、酸(1.0mol/L盐酸，沸水浴加热1小时)和碱(1.0mol/L氢氧化钠溶液，沸水浴加热1小时)条件下有一定程度的破坏，其水溶液不能耐受高温灭菌，采用较高的灭菌温度会导致奈拉滨降解，产生可能引发毒副作用的降解产物(杂质)。因此，普通制剂一般采用添加抗氧剂及F0值控制的灭菌方案，但奈拉滨还是有一定程度的降解，且其无菌保障水平不及较高的灭菌温度充分灭菌方案，给临床安全用药带来隐患。现有公知技术也没有改善以上缺陷的建议。

发明内容

本发明的目的是针对以上不足之处提供一种奈拉滨注射液及其制备方法，通过该方法可以大大提高奈拉滨溶液的稳定性，可以耐受较高温度充分灭菌而降解产物(杂质)无明显增加，大大减小了因降解产物(杂质)增加给患者用药安全带来的隐患。同时具有更高的无菌保障水平。

奈拉滨的化学名称为：2-氨基-9-β-D-呋喃型阿拉伯糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤，结构式为：

分子式：C₁₁H₁₅N₅O₅

分子量：297.27

奈拉滨原料为白色至类白色的结晶性粉末。在水或甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解。熔点为209℃～217℃。

研究中我们发现，用作金属螯合剂的乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐加入到奈拉滨水溶液中，可以将奈拉滨易降解基团保护起来，其作用机理既不同于乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐对金属的螯合作用，也不同于乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐的抗氧增效作用，在本发明中，无需加入抗氧剂，只需加入适量的乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐即可很好的保证奈拉滨水溶液在灭菌过程中的稳定性。

一种奈拉滨注射液，由奈拉滨、乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐、氯化钠和注射用水组成，其中，奈拉滨占注射液总重量的0.25～0.625％，乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐占注射液总重量的0.001～0.01％，氯化钠的含量为0或者是调节渗透压的剂量，其余的为注射用水。

一种奈拉滨注射液，所述的乙二胺四乙酸盐选自乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸钙二钠。

一种奈拉滨注射液，其pH值为5.0～7.5。

一种奈拉滨注射液的制备方法为：