[发明专利]一种合成盐酸美金刚的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种盐酸美金刚的合成方法。

背景技术

盐酸美金刚(memantine hydrocloride)，化学名为3，5-二甲基三环(3，3，1，13，7)-葵-1-胺盐酸盐，是由德国Merz公司开发的老年痴呆治疗药，对N-甲基-D-天冬氨酸受体具有中等亲和力的非竞争性的拮抗作用，可保护神经细胞免遭过量兴奋性氨基酸的毒性作用。盐酸美金刚不仅对轻度阿尔茨海默症(AD)有效，而且能显著改善重度AD的临床症状，在和乙酰胆碱酯酶抑制剂合用时可显著增加疗效，是一个有前途的治疗痴呆症(尤其是AD)的神经保护类药物，2003年被FDA批准用于治疗中、重度AD。

目前全世界有2400万AD患者，而我国有600万人，占全球患者总数的三分之一，且每年新发病约180万人，死亡105.6万人，发病形势已经十分严峻。因此抗痴呆药物的研究和开发已引起世界各国医药界的高度重视。可以预见盐酸美金刚具有广泛的应用前景市场，将产生巨大的经济效益和社会效益。

关于盐酸美金刚的制备方法，目前主要有以下三种方法：

方法1，

专利号为US3391142的美国专利公开了一种以1，3-二甲基金刚烷为原料，经溴素溴化得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷，再在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰胺基化，得到1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，然后用氢氧化钠和二甘醇进行水解、苯提取、浓缩得到美金刚粗品，再经盐酸成盐、乙醇-乙醚重结晶纯化制得盐酸美金刚，总产率为68％，其过程表示如下：

方法1主要存在以下缺点：

(1)在生产中需要大量使用溴，同时又有毒性较大的溴化氢产生，对环境污染大；

(2)乙腈和浓硫酸毒性较强，反应时有强热及红棕色烟雾放出，反应比较剧烈，危险性较高；

(3)该法中的乙酰胺基化和水解两步的后处理均以对环境和人体危害较大的苯作为萃取溶剂；

(4)重结晶过程采用乙醇-乙醚混合溶剂，易引发燃烧爆炸事故。

公开号为CN1335299的中国专利对US3391142进行改进，将萃取溶剂由毒性较大的苯改为毒性较小的氯仿，重结晶溶剂采用氯仿替待乙醇-乙醚混合溶剂；公开号为CN101041622和公开号为CN1556094的中国专利公开了一种合成美金刚胺盐的方法，以1，3-二甲基金刚烷为原料，与溴素和乙酰胺直接进行溴化、Ritter反应，生成1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，最终产率为77.8％，测得产品熔点为290～295℃(升华)。但是这两个专利在制备盐酸美金刚过程中仍然使用了溴。

方法2，

公开号为CN1400205的中国专利公开了一种制备美金刚盐酸盐的方法，以1-溴-3，5-二甲基金刚烷为原料，与尿素长时间高温(200℃下反应48小时)反应，得到N-3，5-二甲基金刚烷-1-基尿素，在乙二醇的碱性溶液中在150-160℃醇解得到美金刚，最后用盐酸酸化，重结晶得到盐酸美金刚，其过程如下：

方法2主要存在以下不足：

(1)第二步Ritter反应需要在高温下长时间反应，需要在200℃下反应48小时，对设备有比较高的要求，对能源的需要也比较大；

(2)生成的N-3，5-二甲基金刚烷-1-基尿素醇解需要在强碱氢氧化钠作用下，高温下长时间醇解成美金刚，溶剂为多元醇如二甘醇、乙二醇和丙三醇等高沸点溶剂。

方法3，

公开号为CN1488622的中国专利公开了一种盐酸美金刚的方法，采用1，3-二甲基金刚烷与叔丁基氯在催化剂无水三氯化铝的作用下进行氯化反应，得到l-氯-3，5-二甲基金刚烷。将其与乙酰胺反应，再在丙三醇的氢氧化钠溶液中150～160℃醇解，最后通入干燥氯化氢气体酸化得盐酸美金刚，产率为76.1％，测得的熔点为290～295℃(升华)，可见熔程较长，纯度不高，其过程表示如下：

方法3相对于方法1和2有所改善，避免溴的使用，减少了环境污染。但需要不停添加无水AlCl₃，并且l-氯-3，5-二甲基金刚烷的活性不高，反应转化困难。整个反应对温度要求较高。