[发明专利]基于两亲嵌段共聚物的纳米亲水脂性药物的绿色制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物相容性良好的单分散纳米聚合物载药体系的绿色制备方法。

背景技术

近年来用两亲嵌段共聚物制备“核-壳”结构的纳米胶束(Nanomicelles)引人注目。由于其结构的规整性以及在选择性溶剂中的自组装行为，使得它成为当前高分子科学领域研究的热点之一。两亲嵌段共聚物在亲水与亲油片段的摩尔比适当时，可自动组装成为纳米胶束，胶束的亲水端向外而亲脂端向内，这种具有自组装性能的纳米胶束可以增溶药物，并且控制药物的释放。

由两亲嵌段共聚物制备聚合物胶束的方法主要有四种：直接溶解法、溶剂挥发(成膜)法、自乳化溶剂挥发法和透析法。就直接溶解法制备的聚合物胶束而言，首先将药物直接分散在胶束水溶液中，在超声、搅拌等作用下，药物可以进入胶束核内。上述方法只适用于具有柔软核的胶束(核链段的玻璃化转变温度要低于载药的操作温度)，因为柔软的核有利于药物向核内的分散。对于溶剂挥发法制备的胶束，可以在制备胶束时将聚合物与药物一同溶于有机溶剂，溶剂挥发后形成聚合物—药物薄膜，用水溶解后便得到聚合物载药胶束水溶液。同理，对于自乳化溶剂挥发法以及透析法制备的胶束可以将药物与聚合物一同溶于有机溶剂，然后分别通过挥发以及透析除掉有机溶剂，得到聚合物载药胶束水溶液。这几种制备方法均使用了有机溶剂，使得聚合物胶束有一定量的有机溶剂残留，对人体有一定的伤害。

超临界流体(supercritical fluid，SCF)技术作为一种新型的微粒制备方法，近年来在药物制剂领域的研究迅速展开，引起了众多工作者的重视。超临界流体在体系中可分别作为溶剂、抗溶剂、溶质，主要方法有超临界流体快速膨胀(rapidexpansion of supercritical solution，RESS)法、气体抗溶剂法(gas anti-solvent，GAS)、气体饱和溶液沉析(precipitation from gas saturated solution，PGSS)法等等。

超临界流体是指处于临界温度和临界压力之上的流体，其中最常见的是超临界二氧化碳流体(SFC)，其临界温度Tc＝31.26℃，临界压力Pc＝7.2MPa。它具有临界压力低，临界温度接近常温，无污染，不燃烧，安全无毒，化学惰性，来源广泛，价格低廉等优点，二氧化碳在超临界状态下，其密度近于液体，粘度近于气体，扩散系数为液体的100倍，因而具有惊人的溶解能力。超临界CO₂的研究迅速发展，其中药物的微粒化以及微胶囊化是研究的热点。

本发明在自行设计的超临界二氧化碳流体制粒装置上，采用超临界二氧化碳挥发法制备紫杉醇载药缓释胶束，载体材料采用生物相容性相容性良好的材料聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱-b-聚甲基丙烯酸正丁酯嵌段共聚物(PMPC-b-PBMA)。

发明内容

技术问题：本发明的目的是提供一种生物相容性单分散纳米聚合物载药体系的绿色制备方法。

技术方案：本发明基于两亲嵌段共聚物的纳米亲水脂性药物的绿色制备方法利用如图1所示的装置。

以两亲嵌段共聚物为胶束载体，采用超临界二氧化碳挥发法，将疏水性的抗肿瘤药物物理包裹在胶束内，制备过程的温度为35-50℃，压力为20-50Mpa，制备方法包括以下步骤：

1)将两亲嵌段共聚物溶解在水中；将紫杉醇溶解在超临界二氧化碳中，制成超临界二氧化碳溶液，

2)将上述超临界二氧化碳溶液缓慢压至强烈搅拌的水中，形成水包油型的乳液；

3)上述形成的水包油型的乳液在常压下释放二氧化碳后，经过离心和微孔滤膜过滤，得到澄清的聚合物载药胶束水溶液。

所述的疏水抗肿瘤药物包括紫杉醇、阿霉素、甲氨喋呤。

所述的药物和共聚物的用量比为1:20-1:4。

所述的超临界二氧化碳的量和水的用量比为1:3-1:10。

制得的聚合物载药胶束水溶液的浓度为0.1mg/ml-10mg/ml。制备的纳米聚合物载药胶束的粒径为10-100nm。

有益效果：本发明产品主要用于包封各种抗癌药物以及其他具有严重副作用的药物，用于治疗癌症，起到缓释的作用，降低药物的毒副作用和提高药物的有效治疗疗效和时间。

本发明的方法所制备的产品纯度高，分散性好，对环境无污染，且没有其他传统方法所制备药物缓释微球存在的有机溶剂残留。

本发明制备缓释微球的方法简单易行，易于推广应用。

附图说明