[发明专利]具有高度血液相容性的仿红血细胞膜

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有高度血液相容性的仿红血细胞膜，主要用于粘附在各种人造器官(人造血管、人造骨骼、眼球晶体和植入式牙齿等)、各种植入式治疗器具(心脏起搏器、冠动脉支架、胰岛素胶囊、美容整容填充材料等)、ICU(Intensive Care Unit，重症监护病房)临床实时监测装置(植入式传感器、医用导管)以及与生物体的直接创伤接触的用品和材料的表面，使之与血液具有生物相容性。

背景技术

随着现代医学的发展，越来越多的植入式装置和人造器官从实验室研究进入临床应用。这些植入式装置和人造器官是直接植入人体的，所以它们除了必须可靠地工作以维持特定的生理功能外，还必须和它们所处的生物环境长期相容。

目前用于制作植入式装置和人造器官的材料有无机材料，如：不锈钢、贵金属和陶瓷等；高分子有机材料，如：涤纶、聚氯乙烯、聚碳酸酯和聚丙烯酸酯等。这些材料在通常的环境中一般都有优良的机械性能、耐化学性及热稳定性，已经在一些植入式装置和人造器官上获得了成功。然而当它们长期处于体内复杂的生物化学环境中，则有可能被腐蚀、被降解，或者被血液中的蛋白质、血小板吸附在其表面，形成凝血层，从而不仅使它们承担的生理功能衰退或完全散失，甚至在某些情况下，因表面形成的凝血层脱落，并进入血液循环系统形成血栓，阻塞血管，以致引起严重后果。因此在研制和开发植入式装置及人造器官中，很重要的一个问题就是要解决材料表面的抗凝血性。

当植入式装置和人造器官等外来物进入人体时，立即与血液和其他体液接触，外来物表面和血液间的界面上会发生极其复杂的物理和生物化学反应。首先是血浆蛋白质在界面上沉积和吸附，这个过程比较短暂，只需5分钟左右之后，沉积厚度便没有显著增加。其中血小板的聚集是紧随血浆蛋白质吸附层的形成而开始的，当外来物和血液接触1分钟后(此时蛋白质层的厚度为10～20纳米)血小板开始粘附在界面上，并发生形态变化(更扁平)，在二磷酸腺苷和其他物质参与下，更多血小板粘附并聚集起来，随着纤维网状的形成，凝血层便开始形成。凝血层实质是融合聚集后的血小板加上不溶性纤维和血细胞的结合体。上述过程的结果可能造成经心脏支架扩张后的冠状动脉再次堵塞、植入眼睛的人造晶体表面透光度降低、在ICU重症病房中进行实时监测的植入式生物传感器灵敏度下降乃至失效、整容材料与组织的接触面感染发炎等。

在凝血层形成过程中，蛋白质的吸附对血液中各成分尤其是血小板的聚集起着激化作用，因此外来物的材料是否具有良好的抗凝血性，取决于蛋白质的沉积和吸附作用大小。血浆蛋白质有很多种类，如γ-球蛋白，纤维蛋白元以及促凝血酶等。一般来说，易于吸收纤维蛋白元和γ-球蛋白的表面属易凝血的材料，而易吸收白蛋白的表面多属抗凝血材料。故而，如果人造材料能有效地排斥蛋白质吸附，则它抵制血小板和血细胞的聚集能力强，其表面具有良好的抗凝血作用。

传统抗凝血的方法有用抗凝血剂涂覆在植入式装置和人造器官的表面等技术。常用的抗凝血剂有肝素、白蛋白和柠檬酸盐。通常将这些物质用物理和化学的方法粘接在材料表面。尽管这些物质的抗凝血性在许多应用中是肯定的，但一个十分明显的缺点是它们易从粘附的表面脱落下来而进入血流中，因此这种抗凝血表面的寿命比较短，不能长期有效。静电处理技术在某些场合也能有效地抑制凝血层形成。通过静电处理，使材料表面带上负电荷，以排斥带负电性的蛋白质吸附。但是这种技术有争议，因为一种天然的血凝因子——Hageman factor(一种蛋白质)可能就是被负电性表面激活的。

近年来，一个有突破性的方案是模拟红细胞膜的结构，这是生物化学结构的仿生技术。由于红细胞在血液中和其他血液成分是相容的，因此，如果某种材料的表面具有类似于红血细胞膜外表面结构的物理，化学和生物化学特性，那么这样的人造材料表面就可能呈现良好的血液相容容性。如附图1所示，红血细胞膜结构是一种不对称的双层磷脂分子层，其中镶嵌有各种蛋白质(3)和胆固醇等。磷脂分子包含一个磷脂头端(1)和脂肪酸长链(2)，头端指向膜外，而脂肪酸长链向着膜的内部。红血细胞膜的外侧层的磷脂分子88％由卵磷脂和鞘磷脂组成，这两种磷脂中都含有双极性的磷酰基胆碱头端基团，因而总体上显示为电中性。膜的内侧层则含有大量的负电性的磷脂分子如磷酸丝氨酸。

大量实验证实，带负电性的磷脂族在凝血过程中起催化作用，使各种凝血因子激活并起作用，能大大缩短凝血时间，促进凝血层形成。电中性的磷脂族排斥蛋白质的吸附，对凝血过程无催化和促进作用，呈良好的血液相容性。

发明内容