[发明专利]掺锶磷灰石生物活性骨水泥的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物活性骨水泥的制备工艺，特别涉及一种掺锶磷灰石生 物活性骨水泥的制备工艺。

背景技术

磷酸钙骨水泥(Calcium Phosphate Cement，简称CPC)，属多孔结构且固化产 物是羟基磷灰石，具有良好的生物相容性、骨传导性，尤其可处理成浆料形式 直接注射入骨缺陷中并原位固化，因而在牙科骨替代、矫正及重建外科中得到 广泛应用。磷酸钙骨水泥主要由两部分组成：磷酸钙粉末与固化液。固化液一 般是水或者稀磷酸水溶液，磷酸钙粉末主要有磷酸四钙（Ca₄(PO₄)₂O）、磷酸氢 钙（CaHPO₄·2H₂O或CaHPO₄）、磷酸二氢钙（Ca(H₂PO₄)₂·H₂O或Ca(H₂PO₄)₂）、 磷酸八钙（Ca₈H₂(PO₄)₂·5H₂O）、磷酸三钙（α-或β-Ca₃(PO₄)₂）、焦磷酸钙 （Ca₂P₂O₇）等。此外，据报道，锶（Sr）是人体中存在的一种微量元素，在骨 中的含量约占其重量的0.01％，人体中含有的99％以上的Sr、Ca均积聚在骨骼之 中。Sr与Ca均属碱土金属，具有许多相似的性质。以离子形态存在的Sr²⁺分享着 与Ca²⁺相同的生理路线，最终沉积在骨的矿化结构中(Blake,G.M et al..Sr-89  therapy strontium kineticls in metastatic bone disease.J.Nucl.Med.1986,27:1030/ Blake,D.M.,et al.Sr-89 strontium kineticls in disseminated carcinoma of the  prostate.Eur.J.Nucl.Med.1986,12:447-454)。已有研究表明，锶具有以下几个方 面的特殊药理作用：首先，在骨骼病区的矿化与重建方面，低剂量的锶有助于 增加骨的质量与体积，目前尚未没有发现它对矿化形貌和矿物化学组成产生不 利的影响(Grynpa M.D.,et al.Strontium increases vertebral bone volume in rats at a  low dose that does not induce detectable mineralizaion defect.Bone,1996,18:253～ 259)；其次，在骨代谢方面，在外界不断供给条件下，锶在骨中的含量因体内解 剖学位置不同而异，并发现锶可以与骨中磷灰石晶体表面的少量钙发生交换 (Dahl,S.G.,Allain,P.,Marie,P.L.,et al.Incorporation and Distribution of Strontium  in Bone.Bone.2001,28(4):446-453)；其三，在骨传导性方面，Johal等比较了不 同含锶量的玻璃离子水泥后，发现含锶量最高组LG125具有最好的骨传导性 (Johal K.K.,et al.In vivo response of strontium and zince-based ionomeric cement  implants in bone.Journal of materials science:materials in medicine.2002,13: 375-379)；其四，在治疗骨质疏松病症方面，锶也发挥了显著疗效，近年来，发 现Strontium ranelate（S12911）是一种很有应用潜力的抗骨质疏松药物，体内外 实验均表明，S12911具有刺激骨的形成、抑制骨再吸收的作用(Canalis,E.,Hott, M.,Deloffre,P.,Tsouderos,Y.,and Marie,P.J.The divalent strontium salt S12911  enhances bone cell replication and bone formation in vitro.Bone 1996,8:517-523)； 其五，早在1988年，⁸⁹SrCl₂就被批准为一种减轻病人痛苦的镇静剂，往往在其它 治疗方法无效时，它却发挥显著疗效(Lewington,V.J.,Zivanovic,M.A., Blake,G.B.,et al.Treatment of bone pain indisseminated prostrate cancer using  strontium-89.Nucl.Med.Commun.1988,9:172-186)。此外，国内外学者还研究表 明，低剂量Sr（一般低于10％）置换磷灰石中部分钙而获得的含锶羟基磷灰石， 不仅具有较之纯羟基磷灰石更好的组织相容性、骨传导性、甚至一定程度上的 骨诱导能力(廖大鹏，周正炎，顾云峰等.锶磷灰石修复下颌骨缺损的实验研究. 上海口腔医学.2000;9(2):73～75)，还改变了其溶解动力学，提高了生物降解性 (J.Christoffersen,M.R.Christoffersen,N.Kolthoff，et al.Effects of strontium ions on  growth and dissolution of hydroxtapatite and on bone mineral detection.Bone.1997, 20(1):47～54)。因此，若将锶掺入磷酸钙骨水泥中，获得含锶磷灰石产物，既可 保持传统骨水泥的诸多优点，又可充分发挥锶或者含锶磷灰石的上述良好药理 性能或者生物学性能。2001年法国学者（L.Lerous,J.L.Lacout.Preparation of  calcium strontium hydroxyapatites by a new route involving calcium phosphate  cements.J.Mater.Res.2001,16(1):171～178）首次采用制备磷酸钙骨水泥的方法 合成了含锶羟基磷灰石，采用的固相粉末为Ca₄(PO₄)₂O和α-Ca₃(PO₄)₂，液相为 Sr(NO₃)₂与H₃PO₄的水溶液，但缺点是最终固化产物中含有大量对人体组织不利 的NO₃^-离子，不适于临床上人体骨修复等应用，有关力学性能方面的后续研究 及类似内容还未见报道。2004年发明人(郭大刚，徐可为，憨勇.含锶纳米磷酸 钙生物活性骨水泥的制备工艺.国家发明专利，专利号：ZL200410025920；Guo  DG，Xu KW，Zhao XY，Han Y.Development of a strontium-containing  hydroxyapatite bone cement.Biomaterials,2005，26(19):4073-4083）首次发明了 以Ca₄(PO₄)₂O、SrHPO₄、CaHPO₄为固相粉末，以稀磷酸为固化液的含锶纳米磷 酸钙生物活性骨水泥，该水泥被体内实验证实具有较之纯磷酸钙骨水泥更优良 的生物相容性、生物活性与更快的降解速率（Guo DG，Xu KW，HanY，Zhao XY. The influence of the Sr doses on the in vitro biocompatibility and in vivo  degradability of the single-phase Sr-incorporated HAP cement.Journal of Biomedical  Materials Research,2008;86A(4):947-958）。然而，该掺锶磷灰石骨水泥的固相 为Ca₄(PO₄)₂O、SrHPO₄、CaHPO₄等三种粉末组成的混合物。其中，SrHPO₄是经 湿合成法制备的（郭大刚,徐可为,赵晓云，等.纳米磷酸氢锶的湿法合成.稀 有金属与工程，2005，34(5)：799～802），其前驱体为Sr(NO₃)₂和(NH₄)₂HPO₄， 为除去产物中NO₃^-与NH₄⁺杂质，需要进行多次重复的复杂清洗过程（因为SrHPO₄热稳定性差，不能采用高温分解办法除去杂质）。基于工业化生产成本角度考虑， 一般认为多一些复杂的技术环节往往会引起批量生产成本的增加。因此，若能 采用新的锶磷酸盐作为Sr²⁺源，在不引入新杂质的前提下，既能降低制备环节的 复杂性，又能获得掺锶量可控、性能良好的掺锶磷灰石骨水泥，将具有更广阔 的工业化前景。