[发明专利]磷酸哌喹的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种原料药的制备方法，特别涉及一种磷酸哌喹的制备方法。

背景技术

当今，疟疾仍与艾滋病和结核病并列为世界三大灾难性疾病，有90多个国家和地区仍处于疟疾的中、高度流行水平。据世界卫生组织(WHO)统计，每年全球有疟疾感染者3～5亿人次，死亡人数超过100万，且多为五岁以下的儿童。为了增强治疗效果，减缓抗药性的发生，自2001年起，WHO推荐使用“青蒿素综合疗法”(Artemesinin-based Combination Therapy，ACT)治疗疟疾。磷酸哌喹属于合成抗疟药，主要应用于对氯喹产生抗药性的疟疾的治疗。近年来，其与青蒿素及其衍生物的联合应用日益受到重视。由双氢青蒿素和磷酸哌喹组成的复方制剂双氢青蒿素哌喹片，既克服了双氢青蒿素疗程长的不足，又弥补了哌喹起效慢的缺点，具有显著的协同增效作用，是治疗各种疟疾，尤其是多重抗药性恶性疟的优良药物。

美国专利US3173918中公开了哌喹的三种制备方法，分别为：(1)用4，7-二氯喹啉和1，3-二哌嗪丙烷在苯酚催化下进行缩合反应，待反应完全后，将反应液直接加至碱水中析出哌喹粗品，再通过N，N-二甲基甲酰胺(DMF)重结晶制得最终产品；(2)用7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉和1，3-二溴丙烷在三乙胺和甲基乙基酮存在下缩合反应制得哌喹粗品，再通过乙醇重结晶制得最终产品；(3)用4，7-二氯喹啉和1-[4-(7-氯-喹啉-4基)哌嗪-1基]-3-(1-哌嗪)丙烷在苯酚存在下进行缩合反应，待反应完全后，将反应液直接加至碱水中析出哌喹粗品，再通过柱层析分离纯化制得最终产品。但上述三种制备方法均存在产品收率低、环境污染大和生产成本高等缺点。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种磷酸哌喹的制备方法，工艺简单，中间产物和最终产品易于纯化，产品收率高、质量好，且避免使用毒性试剂，对环境污染小，生产成本低，适合于工业化生产。

为达到上述目的，本发明的磷酸哌喹的制备方法，包括以下步骤：

a、以4，7-二氯喹啉为起始原料，与无水哌嗪进行缩合反应，制得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉，化学反应式如下：

b、将步骤a所得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉与1，3-溴氯丙烷进行缩合反应，制得哌喹，化学反应式如下：

c、将步骤b所得哌喹与磷酸成盐，制得磷酸哌喹，化学反应式如下：

进一步，所述步骤a中4，7-二氯喹啉与无水哌嗪的投料摩尔比为1∶8～13；

进一步，所述步骤a中使用亲水性溶剂为反应溶剂，所述亲水性溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或多种；

进一步，所述亲水性溶剂为水或丙醇；

进一步，所述步骤a中使用不与水混溶的有机溶剂为产物萃取溶剂，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种；

进一步，所述有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；

进一步，所述步骤b中7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉与1，3-溴氯丙烷的投料摩尔比为1∶0.5～0.8；

进一步，所述步骤b中使用醇类溶剂为反应溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和丙醇的一种或多种。

本发明的有益效果在于：本发明公开了一种磷酸哌喹的制备方法，以4，7-二氯喹啉为起始原料，经缩合、缩合、成盐共3步反应制得磷酸哌喹；第1步缩合反应通过控制无水哌嗪的投料摩尔比，选择合适的反应溶剂和产物萃取溶剂制得高质量的中间产物，同时产物收率也得以明显提高；第2步缩合反应采用醇类溶剂作为反应溶剂便于后续精制处理，同时，由于第1步反应已经获得高质量的中间产物，第2步反应无需采用乙醚、苯等毒性溶剂萃取或柱层析分离纯化的方式即可制得高纯度的哌喹；第3步成盐反应采用低温成盐的方式直接成盐，大幅度提高了产品的收率，而且产品纯度达到99％以上；本发明方法工艺简单，中间产物和最终产品易于纯化，产品收率高、质量好，且避免使用毒性试剂，对环境污染小，生产成本低，适合于工业化生产。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1、磷酸哌喹的制备

包括以下步骤：

a、7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的制备