[发明专利]一种环戊甲噻嗪诱导的新型癫痫模型

说明书

技术领域

本发明涉及环戊甲噻嗪(Cyclothiazide，CTZ)作为致痫剂的应用，尤其涉及通过脑内局部注射诱发大鼠癫痫发作建立一种新型的癫痫动物模型。

背景技术

癫痫(epilepsy)是最常见的神经系统疾病之一，其年发病率约为35/10万，患病率约0.5％。全世界癫痫患者总数达3000万人。我国每年有45万新癫痫发病者，患者总数约650万。其中大约有四分之一以上的病人在进行药物治疗后不能有效控制其发作，称为难治性癫痫(intractable epilepsy)，而大约有70％的难治性癫痫为颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy，TLE)。颞叶癫痫最显著的临床特征是长期反复出现的自发性癫痫发作(epileptic seizures)，颞叶癫痫脑部出现明显的病理改变如海马硬化等，伴随不同的临床和脑电图(electroencephalogram)的表现，而且颞叶癫痫对大部分的抗癫痫药物耐药。癫痫的发病机制非常复杂，迄今为止研究癫痫发病机理仍须依赖动物模型。建立的获得性癫痫模型对于研究癫痫的病理生理学和寻找阻止癫痫的靶标以及筛选对耐药部分性癫痫有更高效能的药物都有重要意义。

癫痫的实验性研究始于1883年Openchowski首次采用冷冻大脑组织造成脑内致痫灶，之后陆续有不同的方法来制备癫痫模型进行科学研究。药物诱导如戊四氮，海仁酸等的获得性癫痫模型就属于颞叶癫痫模型。海仁酸为谷氨酸受体激动剂，具有神经毒性作用；全身或局部给予惊厥剂量的海仁酸，会导致脑内兴奋性氨基酸如谷氨酸等的水平明显增高，因而兴奋性氨基酸的堆积可能是导致癫痫发作的一个原因。戊四氮是一种中枢神经系统兴奋药，作用于GABA-GABA_A受体系统，促使兴奋性突触的易化过程增强从而造成癫痫发作。癫痫的发病机制非常复杂，兴奋性和抑制性神经递质的不平衡是导致后通路痫性发放的原因之一。因而戊四氮和海仁酸以及其它单一药物和电刺激建立的经典的癫痫模型只反映了癫痫发作机制的某一个方面，这些经典的癫痫模型来评价新型抗癫痫药物的药理活性和毒副作用并不能很好的体现癫痫形成的多机制特征。

环戊甲噻嗪在上世纪就曾被临床广泛用作利尿剂，由于环戊甲噻嗪是一个不能透过血脑屏障的化合物，近年来才有研究发现环戊甲噻嗪能同时作用于脑内兴奋性(谷氨酸)与抑制性(GABA)神经递质受体、能在增强谷氨酸受体的兴奋性同时抑制GABA受体的抑制作用，从而导致中枢神经系统兴奋性增强。祁金顺等研究发现环戊甲噻嗪可以使培养神经元和麻醉动物海马CA1区神经元产生癫痫样活动，该研究可初步显示了环戊甲噻嗪具有致痫作用(Jinshun Qi，YunWang，Min Jiang，et al.J Physiol，2006，605-618)；但是离体实验中得到的结果并不能直接用来推测或解释其在完整机体中的功能或起的作用(生理学，姚泰主编，人民卫生出版社，2000，北京)；而且有学者认为单独给予环戊甲噻嗪一种药物不能够诱导动物癫痫发作(Francesco Fornai，Carla L.Busceti，AlexeiKondratyev et al.European Journal of Neuroscience，2005，21：455—463)。

发明内容

本发明的目的是以环戊甲噻嗪为诱导剂建立一种新的癫痫动物模型，为研究癫痫的发病机制和寻找阻止癫痫的靶标以及筛选对耐药部分性癫痫有更高效能的药物提供有利的工具。

本发明涉及环戊甲噻嗪在制备癫痫动物模型中作为致痫药物的应用。环戊甲噻嗪通过抑制AMPA受体的去敏化作用而提高兴奋性神经递质谷氨酸的神经传递作用，以及抑制抑制性神经递质GABA的神经传递而提高神经元兴奋性，动物大脑局部注射环戊甲噻嗪会造成动物癫痫行为发作和大脑神经元癫痫样放电。