[发明专利]阿魏酸钠纳米胶束制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿魏酸钠纳米胶束制剂及其制备方法，特别地，所述阿魏酸钠纳米胶束制剂为静脉可注射的。

背景技术

阿魏酸钠(英文名：sodium ferulate，别名：川穹素，当归素)是从中药当归、川芎中提取的有效单体成分阿魏酸(ferulaic acid，ferulic acid)的钠盐，其化学名为3-甲氧基-4-羟基桂皮酸盐二水合物，分子式为：C₁₀H₉O₄Na.2H₂O，可拮抗非肽类内皮素受体，能拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖，减轻血管内皮损伤；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流变学特征；抑制胆固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防止脂质过氧化损伤；影响补体，并具有一定的镇痛、解痉作用。主要用于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性疾病以及白细胞和血小板减少，亦可用于偏头痛、血管性头痛等的治疗。

目前，国内市场上的阿魏酸钠冻干粉针剂均采用传统工艺配制而成，比如采用常规溶媒结晶法或冻干法，其制备得到的产品存在质量稳定性差、药液刺激性强、溶解度差、澄明度不合格率高、pH值下降、含量下降、颜色加深、易于变质等问题，造成疗效不稳定问题或严重地影响疗效。造成上述问题的主要原因可能是阿魏酸钠在制备过程中部分杂质如蛋白质、鞣质等未完全去除，及阿魏酸钠本身的不稳定性。本领域技术人员寻求多种方法解决该问题，但都未取得成功。因此，制备一种稳定的阿魏酸钠制剂是当前阿魏酸钠的药物研究领域中迫切需要解决的一个技术问题。

本发明人经过长期认真的研究，意想不到的发现将广泛应用于改变磷脂、蛋白质类药物性质的聚合物纳米胶束技术应用于阿魏酸钠，通过按照本发明所述的配方或所述配方与制备方法制备得到的阿魏酸钠纳米胶束制剂可以从根本上解决传统工艺生产阿魏酸钠制剂存在的上述问题，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种阿魏酸钠纳米胶束制剂，其中按重量份数计，其包含阿魏酸钠0.5-5份，聚乙二醇衍生化磷脂1-20份，冻干支持剂0.5-20份。

在本发明提供的阿魏酸钠纳米胶束制剂中，其还可以包含pH调节剂0.05-1份，该量足以调至pH至6.0-8.0。

在本发明的一个实施方案中，所述阿魏酸钠纳米胶束制剂包含(按重量份数计)阿魏酸钠0.7-4份，聚乙二醇衍生化磷脂2-15份，冻干支持剂0.7-15份，pH值调节剂0.07-0.7份。

在更优选的实施方案中，所述阿魏酸钠纳米胶束制剂包含(按重量份数计)阿魏酸钠1-3份，聚乙二醇衍生化磷脂2-12份，冻干支持剂1-10份，pH调节剂0.1-0.5份。

本发明的另一个目的在于提供一种阿魏酸钠纳米胶束制剂的制备方法，其包括将阿魏酸钠包裹于聚乙二醇衍生化磷脂中制成聚合物脂膜，然后加入溶有冻干支持剂的水或缓冲溶液中水化，得到阿魏酸钠纳米胶束溶液。

在本发明的一个实施方案中，所述阿魏酸钠纳米胶束制剂的制备方法包括步骤：

(1)将阿魏酸钠和聚乙二醇衍生化磷脂溶于有机溶剂或其混合物中，混合分散均匀，减压除去有机溶剂，得到阿魏酸钠的聚合物脂膜；

(2)向所得的聚合物脂膜中加入溶有冻干支持剂的水溶液，再加入pH调节剂缓冲溶液调节pH值为6.0-8.0，水浴加热进行水化，得到阿魏酸钠的聚乙二醇衍生化磷脂包载纳米胶束溶液。

(3)将得到的胶束溶液冷冻干燥，得到阿魏酸钠的冻干制剂。

在本发明的一个优选的实施方案中，在步骤2)中的水浴加热的温度为50-70℃，水化时间为1-3小时。

在本发明的实施方案中，所述聚乙二醇衍生化磷脂是由聚乙二醇分子通过共价键与磷脂分子上的活性基团结合而成，活性基团如含氮碱基或羟基；其中聚乙二醇分子量范围为200-20000，优选1000-10000，更优选2000，其中磷脂部分可以选自磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、二磷脂酰甘油、缩酸磷脂、溶血胆碱磷脂、溶血乙醇胺磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺或二油酰磷脂酰乙醇胺，所述聚乙二醇衍生化磷脂优选聚乙二醇2000二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)。

在本发明的实施方案中，所述冻干支持剂可以选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖、甘氨酸、氯化钠中的一种或几种，优选甘露醇或葡萄糖。