[发明专利]一种催化氧化体系及其在他唑巴坦合成中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及过氧钨/钼酸盐类催化剂和双氧水组成的催化氧化体系，以及该体系在他唑巴坦合成中制备重要中间体-青霉烷酸亚砜中的应用，属于化学技术领域。

背景技术

以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料制备的青霉烷酸亚砜类化合物I，是合成新型β-内酰胺酶抑制剂-他唑巴坦(Tazobactam)的重要中间体，也是扩环获得碳头孢烯和氧头孢烯类头孢菌素母核必需的关键中间体。

其中，R1代表羧基保护基团；R2和R3可以是相同对的或不同的基团，如H、卤素分子、NH2、酰胺基团等。

中间体青霉烷酸亚砜I的质量直接关系到他唑巴坦合成的下步反应和头孢菌素合成的下一步扩环反应。其合成过程如图所示：

其中，R1代表羧基保护基团；R2和R3可以是相同对的或不同的基团，如H、卤素分子、NH2、酰胺基团等。

他唑巴坦是一种广谱高效的β-内酰胺酶抑制剂，由日本大鹏药品公司研制开发，因其优异的应用性能，毒副作用小，抑酶活性强及稳定性高等特性，被评为最有前途的β-内酰胺酶抑制剂。

在制备青霉烷酸亚砜中间体的过程中，需要考虑到氧化剂的选择和操作方法等事项。文献报道了多种氧化方法：Chauvette RR，Pennigton PA.Ryan CW et al J Org Chen，1997；36(9)：1259中文献报道中采用了间氯过氧苯甲酸的氧化方法；US 2006、0173177A1中采用40％过氧乙酸低温氧化方法；同时国内文献对以上氧化方法做出了一些改进。经过实验比较发现：用间氯过氧苯甲酸的氧化方法中，氧化剂制备比较困难，生产成本过高；在过氧乙酸的氧化方法中，需采用高浓度的过氧乙酸为氧化剂，高浓度过氧乙酸必须用含量20％左右的工业级硫酸蒸馏后才能获得，其稳定性差，同时既不安全也不经济。

6-APA具有不稳定的四元β-内酰胺环结构，在低温下的温和环境中比较稳定，对强酸、强碱、高温及水等条件较为敏感，易于分解。若采用强氧化剂间氯过氧苯甲酸或高浓度的过氧乙酸进行氧化或反应时间过长，会加速青霉烷酸亚砜的进一步氧化，导致过氧化而产生青霉烷砜和其他杂质，收率过低，同时对后续反应不利；若在低温下氧化导致反应时间过短，反应不完全，制得的青霉烷酸亚砜中含有未反应的6-APA，将影响到下一步反应。因此，必须严格控制氧化反应时间。另外，氧化反应温度必须严格控制在0℃，而过氧乙酸被还原后产生的乙酸的冰点在18℃，反应物与乙酸凝结在一起使搅拌困难，混合不均匀，对产品收率和质量产生影响。根据有关文献报道，反应体系中乙酸浓度、结晶温度等对青霉烷酸亚砜结晶存在影响。青霉烷酸亚砜在不同浓度乙酸溶液中的溶解度随溶液体系中乙酸浓度的增大而升高，因此，体系中乙酸浓度应尽可能降低，以保证反应产生的青霉烷酸亚砜高纯度的析晶完全。

所以氧化剂的选择是合成中间体I的关键。为了不使用高纯度的过氧乙酸，选择合适的过氧乙酸浓度，JP：81 142 258专利中，在氧化过程中使用相转移催化剂和无水马来酸酐，造成了生产成本过高。在操作方式上考虑到反应体系中氧化剂的浓度过高，将过氧乙酸滴加到青霉烷酸亚砜反应体系中，初始反应体系中过氧乙酸浓度较低，在2～3％之间，造成反应速度降低；若快速加入过氧乙酸，可能造成局部氧化物浓度过高，会加速亚砜的进一步氧化，产生青霉烷砜。为解决正向滴加氧化物造成不利反应的弊端，有些文献中改进了操作方法，采用了将青霉烷酸反相分批加入到过氧乙酸溶液中的操作方法。采用上述操作方法未能考虑到反应体系中乙酸浓度对反应和产品质量的影响，反应条件需要进一步的改进和优化。因此，对青霉烷酸亚砜收率和质量的影响因素是氧化剂-过氧乙酸浓度和反应温度。

为此，有关文献提出了代替高浓度过氧乙酸的高碘氧化剂IBX，如1-羟基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮-1-氧化物等。据说此类氧化剂有反应条件温和，化学选择性好等优点。但此类氧化剂应用很少，其合成路线复杂，对环境污染大。由于它们在大多数溶剂中不溶，在氧化反应中应用后造成了中间产物分离困难，同时其还原产物处理麻烦，不利于工业化生产。

总之，实现氧化反应的这些氧化剂虽然有很强的氧化性，但它们成本高，原子利用度低，三废排放量大，对人体、环境有害。