[发明专利]奈达铂药物组合物及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种奈达铂药物组合物及应用，特别涉及奈达铂药物组合物的注射用冻干制品和注射用无菌分装制品。

技术背景

奈达铂是日本盐野义公司开发的抗肿瘤药，其冻干粉针于1995年6月首次获准上市，商品名为Aqupla，用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌。奈达铂(Nadaplatin)的毒性谱与顺铂不同，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少。但是肾毒性和胃肠道副作用与顺铂比较有所下降，无交叉耐药性，良好的可溶性等优点。

奈达铂在水中略溶，在甲醇、乙醇等大部分有机溶剂中几乎不溶，但是稳定性较差。高温会破坏奈达铂水溶液，产生黑色沉淀，光照也会对奈达铂产生破坏。选用常用的赋形剂甘露醇作为骨架剂制备的奈达铂粉针剂，低于20℃以下避光放置12个月颜色逐渐变暗，杂质增加。JP62072615和EP0216362A2专利用分子量为4万-7万的右旋糖酐作为稳定剂，最优选比例以铂类化合物的重量级计为0.3-1，可以有效的阻止冻干粉针颜色变化，制备的样品可以室温放置。但是，采用右旋糖酐70作为骨架剂的奈达铂难于冻干，样品的水分偏高，澄清度不好。CN101015539A专利提供一种制备奈达铂粉针的方法：加入乙醇冻干以提高奈达铂稳定性、控制预冻过程中的结晶以缩短冻干时间；专利中说明加入乙醇冻干的方法完全消除了奈达铂冻干升温过程中被破坏，颜色变成灰色，甚至产生黑色沉淀的现象。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种奈达铂药物组合物及应用，以奈达铂为主药制成的供静脉注射的奈达铂粉针。

本发明的技术方案如下：

一种奈达铂药物组合物，包括活性成分奈达铂、药用辅料环糊精或者环糊精和右旋糖酐的混合物，其中奈达铂的浓度为5-10mg/ml。所述的环糊精和右旋醣苷的混合物中，环糊精与右旋醣苷的质量比为1∶0.05-20。

上述的环糊精为乙酰-γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精。

上述的右旋糖酐优选分子量在4万-7万范围。其中进一步优选右旋糖酐40或右旋糖酐70。

上述的组合物中组分的质量份为：相对于1份奈达铂，含环糊精0.5-15份或者含环糊精和右旋醣苷的混合物0.5-15份。

本发明的奈达铂药物组合物可制成冻干粉针制剂，其中含水量控制在3％以内。

本发明的奈达铂药物组合物制备的粉针制剂包装容器内可充入惰性气体保护，该惰性气体应不影响产品质量。

本发明的奈达铂药物组合物制成的冻干粉针制剂，使用时的溶剂用量以能溶解主药和辅料即可，根据冻干粉针制剂中的固体物的体积可适当增加溶剂量，常用的制剂主药的含量(以奈达铂计)为10mg-300mg/瓶，每瓶的溶剂量可以在1-3ml。

本发明奈达铂药物组合物粉针剂的制备方法是，先将环糊精、或环糊精与右旋糖苷的混合物溶于水中，除热源，然后将奈达铂直接溶于该水溶液中，除菌过滤，冷冻干燥得固体的奈达铂药物组合物的冻干粉针制剂。其中控制冻干粉针制剂含水量在3％以内。

更为详细的奈达铂药物组合物粉针剂制备包括以下步骤：

1、将药用辅料环糊精、或环糊精与右旋糖酐的混合物溶于水；

2、用适当的途径除去热源；如，加入活性炭吸附除去热源；直接加入奈达铂，使溶解；

3、除菌过滤后，冷冻干燥分装于适当医用单剂量包装容器，或者先分装再进行冷冻干燥；冷冻干燥条件-45℃～-55℃保持2-3小时，然后-10～0℃ 10～20小时升华干燥，35℃再干燥5～10小时后，得奈达铂药物组合物的冻干粉针制剂。

4、用惰性气体充满上述的包装容器上部。

5、压盖封口制得注射用奈达铂粉状制剂成品。

本发明制得的注射用奈达铂产品稳定性较好，产品澄清度好，有效活性成分不易分解，特别减少药品储存期降解产物，提高产品的疗效、减少毒副作用。本品可以在室温条件下放置。下面附表对本发明作详细介绍：

奈达铂(5mg/ml)与环糊精组合物的稳定性情况。本发明所述含有不同配比羟丙基-β-环糊精奈达铂粉针与奈达铂与右旋糖酐70  1∶1重量比制得粉针对比的产品外观及25℃长期稳定性情况见表1(用高效液相色谱法进行考察指标检测)：

表1