[发明专利]一种治疗慢性阻塞性肺疾病及哮喘等呼吸系统疾病的吸入粉雾剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗慢性阻塞性肺疾病及哮喘等呼吸系统疾病的吸入粉雾剂，具体涉及一种含有异丙托铵和沙丁胺醇的吸入粉雾剂。

背景技术

慢性阻塞性性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是一种进行性疾病，包括慢性咳嗽、咳痰、劳累性的呼吸困难和明显的可逆或不可逆的气流进行性减少等一系列症状。随着人类工业的发展，呼吸系统疾病在各个国家普遍流行并日益增多。在目前全球导致死亡的疾病中，COPD等呼吸系统疾病排第4位，预测到2020年，全球范围内因呼吸系统疾病所造成的经济负担将排到第5位。

抗胆碱能支气管扩张剂异丙托铵是一种非脂溶性季铵类药物，可竞争性抑制乙酰胆碱对气道平滑肌的收缩作用。它难溶于脂质，经呼吸道或为肠道粘膜吸收的量很少，可避免吸入后出现类似阿托品的一些副作用。并且长期吸入异丙托溴铵未发现耐药和明显的副作用。沙丁胺醇为起效迅速、作用持久的长效β₂受体激动剂，具有较快扩张支气管平滑肌的作用，弥补了异丙托溴铵起效较慢的缺点。沙丁胺醇还具有一定的止咳作用，可明显减少咳嗽频率。

现有技术中公开了含有异丙托溴铵和沙丁胺醇的口服制剂和雾化吸入溶液。一方面异丙托铵口服制剂不易从胃肠道吸收，也不易进入呼吸中枢，生物利用度较低，因此含有异丙托溴铵和沙丁胺醇的口服制剂疗效较差；另一方面，含有异丙托溴铵和沙丁胺醇雾化吸入溶液虽然疗效较口服制剂好，但室温稳定性差且吸入效率低，并且易被微生物污染。

发明内容

本发明的目的是提供一种能直接作用于患部，具有显效快，使用方便的治疗慢性阻塞性肺部疾病及哮喘等呼吸系统疾病的吸入粉雾剂。

为了实现上述发明目的，本发明提供的治疗慢性阻塞性肺疾病及哮喘等呼吸系统疾病的吸入粉雾剂含有：

(1)第一活性成分异丙托铵，其所有互变异构体、对映异构体、立体异构体、酸酐、酸加成盐、碱式盐类、溶剂化物或衍生物；

(2)第二活性成分沙丁胺醇，沙丁胺醇药学上可接受的其他盐选自硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇其他的有机酸盐，并且该第一活性成分与第二活性成分的质量比为1：10到15：1；

(3)一种或多种药学上可接受的载体；

按配方比例，取异丙托铵和沙丁胺醇混匀并粉碎至平均粒径1-5μm，取干燥后载体粉碎至平均粒径1-5μm，将上述粉末混匀后填充到灌装机中制成粉雾剂。

所述的第一种性成分为异丙托溴铵。

所述的第二种性成分为硫酸沙丁胺醇。

抗胆碱能支气管扩张剂异丙托铵是一种非脂溶性季铵类药物，可竞争性抑制乙酰胆碱对气道平滑肌的收缩作用。通过抑制细胞内环磷鸟苷(cGMP)生成，减少环磷腺苷(cAMP)降解，降低细胞内钙离子浓度，使气道平滑肌松弛、肥大细胞释放炎性介质下降，终止气道呼吸，呼吸阻力减小。一般认为迷走神经纤维及M胆碱受体的分布密度随气道口径变小而相应降低，故异丙托铵对中央气道的扩张作用较强。

沙丁胺醇(Salbutamol)为选择性β₂受体激动剂，通过一系列生物化学反应松弛支气管平滑肌，抑制炎症介质释放、增加气道纤毛运动，吸药后数分钟即可起效，与异丙托溴铵合用可达到最大解痉效果。

本发明将含有异丙托铵和沙丁胺醇作为活性成分，将微粉化的药物与适宜的载体以单剂量硬胶囊或多计量贮库形式，经适当的吸入装置，能够主动吸入至肺部应用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，疗效显著，作用强。

异丙托铵是一种抗胆碱能药，在此异丙托铵包括但不限于：异丙托铵的所有互变异构体、对映异构体、立体异构体、酸酐、酸加成盐、碱式盐类、溶剂化物、类似物和衍生物。

在本发明中，异丙托铵的可接受盐类包括但不限于卤化物盐类例如溴化物、氯化物、碘化物。

在本发明的一个可实施方案中，优选异丙托铵的盐是其溴化物，化学名为3-(3-羟基-1-氧代-2-苯基丙氧基)-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷溴化物。

异丙托溴铵是阿托品的四胺衍生物，难溶于脂质，经呼吸道或为肠道粘膜吸收的量很少，可避免吸入后出现类似阿托品的一些副作用。并且长期吸入异丙托溴铵未发现耐药和明显的副作用。沙丁胺醇为起效迅速、作用持久的长效β₂受体激动剂，具有较快扩张支气管平滑肌的作用，弥补了异丙托溴铵起效较慢的缺点。

在本发明中，该第一活性成分与第二活性成分的质量比约为1：100到90.5：1；该第一活性成分与第二活性成分的质量比优选约为1：10到15：1；