[发明专利]无环核苷膦酸的新型前体药物

说明书

技术领域

本发明涉及R-PMPA的一种新型前体药物及其各种药用盐，还涉及这些化合物作为活性成分的药用组合物及其作为抗病毒药物特别是抗乙肝和抗艾滋病毒药物的用途。

背景技术

(R)-9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]-腺嘌呤(泰诺福韦，R-PMPA)是无环核苷膦酸类化合物，具有较强的抗HIV和抗HBV活性，而且细胞毒性较低，但其口服生物利用度低，口服给药难以达到有效治疗浓度。

R-PMPA的结构式如下：

其前药泰诺福韦酯(R)-(POC)₂-PMPA 2001年在美国已批准上市，批准用于与其它抗逆转录病毒药物联合应用治疗HIV-1感染。这是第一个批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物。在2008年4月，EMEA批准泰诺福韦酯(R)-(POC)₂-PMPA在所属27个成员国同时上市，用于慢性乙型肝炎的治疗。

(R)-(POC)₂-PMPA的结构如下：

与活性物泰诺福韦(R-PMPA)相比，其前体药物泰诺福韦酯(R)-(POC)₂-PMPA的生物利用度显著提高，狗口服给药的生物利用度可以达到30％，但是人口服(R)-(POC)₂-PMPA的生物利用度仅为25％，而且(R)-(POC)₂-PMPA的生物利用度受食物影响。

文献(pharmaceutical research 1997：14，1824-1829)报道，(R)-(双特戊酰氧基甲基)-PMPA(简写：(R)-(POM)₂-PMPA)具有比(R)-(POC)₂-PMPA更高的生物利用度，但由于(R)-(POM)₂-PMPA在体内的水解产物特戊酸与辅酶A的结合物不能通过氧化途径代谢，易蓄积在细胞内产生毒性。因此，(R)-(POM)₂-PMPA的细胞毒性显著高于(R)-(POC)₂-PMPA，长期服用含特戊酸的前体药物将造成血浆中肉毒碱水平低下。

发明内容

本发明提供R-PMPA的一种新型酯(I)，化学名为(R)-9-[2-[双[异丁酰氧基甲氧基]膦酰甲氧基]丙基]-腺嘌呤，结构如I所示。

本发明还提供化合物I的各种药用盐，包括草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、苯甲酸盐、葡萄酸盐等，优选酒石酸盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐。

本发明还提供化合物I及其各种药用盐作为活性成分的药用组合物，及其作为抗病毒药物特别是抗乙肝和抗艾滋病毒药物的用途。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明做进一步的解释，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。

实施例1化合物I的制备

在反应瓶中依次加入20克R-PMPA、N-甲基吡咯烷酮100ml、50ml三乙胺、80ml异丁酸氯甲酯，60℃搅拌反应2.5小时。室温下加入200ml乙酸乙酯，搅拌10min后过滤，加入100ml水，振摇后分液，水相用乙酸乙酯100ml*3提取，合并有机相，150ml水洗，有机相无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至150ml左右体积，加入6.7g草酸二水合物，搅拌3h。过滤，少量乙酸乙酯洗涤二次，抽干，将所得固体转移到500ml三角瓶中，加入300ml水，55℃水浴加热使溶解。然后室温下缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH为7左右，用二氯甲烷提取二次，每次200ml，合并有机相，100ml水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到淡黄色油状物17.6克。收率52％。

实施例2化合物I的富马酸盐的制备

将10g化合物I溶于100ml异丙醇中，加入2.5g富马酸，50℃水浴加热使溶解，室温搅拌。充分析晶后过滤，乙酸乙酯洗涤二次，45℃减压干燥，得白色固体8.0g。收率65％。