[发明专利]N-乙二酸一酰氨基酸衍生物与N-乙二酸一酰二肽衍生物及其在制备促醒药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，涉及N-乙二酸一酰氨基酸衍生物和N-乙二酸一酰 二肽衍生物，以及它们在制备促醒药物中的应用。

背景技术

本研究组曾经从人参水提取液中首次分离鉴定出一个非蛋白氨基酸：β-N- 乙二酸一酰-L-α，β-二氨基丙酸(β-N-oxalo-L-α，β-diaminopropionic acid，缩写符 号为β-ODAP)及其异构体α-N-乙二酸一酰-L-α，β-二氨基丙酸 (α-N-oxalo-L-α，β-diamino propionic acid，缩写符号为α-ODAP)[龙义成，北 京大学博士后研究报告，1991]，并发现两种异构体在酸、碱或加热条件下可 以相互转化[(1)Long，Y.-C.；Ye，F.-N.；Ye，Y.-H.；Xing，Q.-Y.Chin.Chem.Lett. 1992，3，517-520.(2)Long，Y.-C.；Ye，Y.-H.；Xing，Q.-Y.Int.J.Peptide Protein Res. 1996，47，42-46.]。1964年，S.L.N.Rao从山黧豆(Lathyrus sativus)中曾分 离鉴定了β-ODAP[S.L.N.Rao，P.R.Sarma，Biochemistry，1964，3(3)，432]，发 现它具有强烈的神经兴奋毒性，并认为它可能是食用山黧豆引起中毒的化学物 质。我们的研究表明，β-ODAP既具有神经兴奋活性，也具有促醒作用。低剂 量的该化合物能使脑电图中的δ(Delta)睡眠波消失。但是，β-ODAP不能作 为药物使用，因为存在以下问题：①该化合物毒性较大[刘绪川，张国伟，李 雅茹，王蔡香，梁兆年，中国农业科学，1989，22(5)，86]，对小白鼠腹腔注 射LD₅₀为748.86mg/kg，雏鸡腹腔注射LD₅₀为694.93mg/kg；②β-ODAP本 身不够稳定，易转化为无活性的α-ODAP。③化学合成有一定的难度，α，β-L- 二氨基丙酸分子中含有手性碳，需要立体选择性的合成L-构型，另外，分子 中有两个氨基，要进行区域选择性的乙二酸一酰化反应也是合成的一个难点。 为此，我们设计合成了一系列氨基酸和二肽的乙二酸一酰基衍生物，从中筛选 得到了毒性低，活性强，具有新药开发前景的化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供具有毒性低、活性强、有望在制备促醒药物中应用 的氨基酸和二肽的乙二酸一酰基衍生物。

本发明提供一种M-乙二酸一酰氨基酸衍生物，其化学结构如式I所示

式I

其中，AA₁为氨基酸残基，所述的氨基酸为甘氨酸(Gly)、L-丙氨酸(Ala)、L- 精氨酸(Arg)、L-天冬酰胺(Asn)、L-天冬氨酸(Asp)、L-半胱氨酸(Cys)、 L-谷氨酰胺(Gln)、L-谷氨酸(Glu)、L-组氨酸(His)、L-异亮氨酸(Ile)、L- 亮氨酸(Leu)、L-赖氨酸(Lys)、L-蛋氨酸(Met)、L-苯丙氨酸(Phe)、L-脯 氨酸(Pro)、L-丝氨酸(Ser)、L-苏氨酸(Thr)、L-色氨酸(Trp)、L-酪氨酸 (Tyr)、L-缬氨酸(Val)、D，L-丙氨酸或β-丙氨酸；

R₁为H、C1～C6烷烃基、环烃基、苯基或苄基。

优选地，R₁为H。

优选地，本发明所述的N-乙二酸一酰氨基酸衍生物为N-乙二酸一酰-D，L- 丙氨酸、N-乙二酸一酰-L-丙氨酸、N-乙二酸一酰-β-丙氨酸、N-乙二酸一酰-L- 蛋氨酸、或N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酸。

本发明提供一种N-乙二酸一酰二肽衍生物，其化学结构如式II所示

式II

其中，AA₂、AA₃为氨基酸残基，所述的氨基酸为甘氨酸(Gly)、L-丙氨酸(Ala)、 L-精氨酸(Arg)、L-天冬酰胺(Asn)、L-天冬氨酸(Asp)、L-半胱氨酸(Cys)、 L-谷氨酰胺(Gln)、L-谷氨酸(Glu)、L-组氨酸(His)、L-异亮氨酸(Ile)、L- 亮氨酸(Leu)、L-赖氨酸(Lys)、L-蛋氨酸(Met)、L-苯丙氨酸(Phe)、L-脯 氨酸(Pro)、L-丝氨酸(Ser)、L-苏氨酸(Thr)、L-色氨酸(Trp)、L-酪氨酸 (Tyr)、或L-缬氨酸(Val)；