[发明专利]氯吡格雷分散片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明公开了一种氯吡格雷分散片及其制备方法。具体地说是涉及一种氯吡格雷硫酸氢盐制剂及制备方法。用于治疗由血小板聚集诱发的各种血栓病症，包括稳定性的或不稳定性的心绞痛、心血管和脑血管系统的疾病，如与动脉粥样硬化和糖尿病有关的血管栓塞疾病，如不稳定性心绞痛、糖尿病性心脏病、血管成形术、冠状动脉搭桥手术、动脉内冠状动脉搭桥术、动脉内膜切除或安放血管内金属支架后的载狭窄，或者与血栓溶解后再栓塞、心肌梗死，外周动脉疾病、血液透析有关的血管栓塞疾病。

背景技术

血小板聚集诱发的血栓性疾病已经成为一种多发性疾病。人们对抗血小板聚集的药物研究不断深入。目前临床上常用的血小板抑制药物有阿司匹林，噻氯匹定和氯吡格雷。阿司匹林(ASA)是目前国内最常用的抗血小板抑制剂，临床上广泛用于抗血栓，尤其在心血管事件的二级预防中应用最广，减少了大约25％的心血管事件的发生。然而由于ASA无血管扩张作用，长期使用ASA对胃粘膜有损伤作用，可导致消化性溃疡。

氯吡格雷是由法国赛诺非制药公司(Sanofi)研制的一种抗血小板凝结剂药物，商品名为“波立维”，化学名称为S2α2(22氯苯基)26，72二氢噻吩并[3，22c]吡啶25(4H)乙酸甲酯。

图1氯吡格需硫酸氢盐

氯吡格雷属于一种新的不可逆抑制血小板聚集的噻吩吡啶类化合物，化学结构与噻氯匹啶(ticlopidine)类似。其作用机制为：氯吡格雷的活性代谢产物可选择性并不可逆地与血小板膜表面ADP受体P2Y12结合，减少ADP结合位点，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进cAMP依赖和PGE1诱导刺激的舒血管物质磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制纤维蛋白原与它的血小板受体(糖蛋白GP IIb/IIIa)结合及继发的ADP介导的糖蛋白GP IIb/IIIa复合物的活化，进而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增，从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷同时可降低血小板选择蛋白(P-选择素，CD62p)的表达，表明其可以抑制血小板的活化。氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。

氯吡格雷口服给药后，快速吸收，血浆药物浓度于0.7-1h内达到峰值，生物利用度在50％以上。食物对吸收没有影响，蛋白结合率94％-98％。氯吡格雷主要由肝脏代谢，血中主要代谢产物是核酸盐衍生物，其对血小板聚集无影响。血浆半衰期为8h。口服后，大约50％从尿中排出，46％由粪便排出。

由于血小板聚集在冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血方面起重要的作用，因此抗血小板治疗已成为防治这些疾病的主要方法。同时，又由于二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成的重要手段。噻氯吡定(Ticlopidinee)和氯吡格雷(Clopidogrel)均为抑制ADP受体的抗血小板药，大量临床试验已表明其在防治心血管疾病方面比阿司匹林更有效，尤其是氯吡格雷，目前临床上已将其广泛应用于治疗和预防心肌梗塞，心脑血管疾病等，2007年氯吡格雷全球销量排行第三。

氯吡格雷(硫酸氢氯吡格雷)目前只有片剂上市。分散片是近年兴起的一种制剂，其特点是遇水迅速崩解成细小颗粒，颗粒均匀分散且能够通过2号筛(24目)。分散片比一般片剂有明显的优越性，不仅服用方便，崩解与溶出迅速，而且生物利用度与口服混悬剂相当。由于其服用方便，吸收快，生物利用度高等特点，日益受到人们的关注。分散片可口服或加水分散后服用，也可咀嚼或含吮服用。除同样适合一般人群外，对儿童患病群、服用困难的人群以及旅游和出差人群，更可提高病人用药的顺应性，确保药物的治疗效果。因此分散片的口感比较重要。

硫酸氢氯吡格雷在中性时不溶于水，在pH＝1时完全溶解。其片剂崩解时间长、生物利用度较低，服用方法单一。

发明内容

本发明目的是提供一种崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速、服用方便灵活、既可吞服、吮服，又可以加水分散后服用的氯吡格雷硫酸氢盐制剂及制备方法。

本发明提供的技术方案是：一种氯吡格雷分散片，由下述重量百分含量的组分构成：

15-55％的氯吡格雷

10-50％的预胶化淀粉、微晶纤维素103、甘露醇和糊精中的一种或一种以上，

5-30％的羧甲基淀粉钠、羟丙基甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上，

0.1-5％的阿斯巴甜