[发明专利]氰甲基吡啶化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备医药中间体氰甲基卤代吡啶的方法。

背景技术

氰甲基卤代吡啶，特别是邻位卤代的氰甲基吡啶，由于具有活泼的亚甲基、氰基和卤素等活性基团，在制备杂环并吡啶衍生物中是特别有价值的中间产物。而杂环并吡啶衍生物的特征是治疗心血管疾病、神经中枢系统疾病药物的基本骨架(US 2005/0054631A1)。

据已知方法，制备例如2-氯-3-氰甲基吡啶是如下进行的：

首先用3-溴吡啶和乙腈在KNH₂作用下生成3-氰甲基吡啶，产率80％(IzvestiyaAkademii Nauk SSSR，Seriya Khimicheskaya，1981，12，2812-15)。3-氰甲基吡啶用双氧水氧化成3-氰甲基吡啶氮氧化物，产率87％(J.Am.Chem.Soc.1959，81，740-744)。然后，3-氰甲基吡啶氮氧化物再和三氯氧磷在二氯甲烷中反应生成2-氯-3-氰甲基吡啶，产率37％(Synthesis 1992，6，528-530)。此方法的缺点是产率比较低，而且用三氯氧磷氯化时容易同时生成4-氯-3-氰甲基吡啶和2-氯-5-氰甲基吡啶等副产物，造成产物分离困难，这使得难以应用于工业规模的生产中。

作为另一个替代方法，3-溴-4-氰甲基吡啶可根据下制备：

3-溴-4甲基吡啶用38％双氧水氧化生成3-溴-4-甲基氮氧化物。3-溴-4-甲基吡啶氮氧化物和对甲苯磺酰氯反应，紧接加入氰化钠反应，即生成3-溴-4-氰甲基吡啶，但是产率只有19％，还有10％的二聚物(Synthesis 1992，6，528-530)。这个方法不仅产率低，伴随生成的副产物含量太大，不适应工业化规模生产。

因此，希望得到的氰甲基卤代吡啶，特别是邻位卤代的氰甲基吡啶可行的制备方法，其可避免已知方法中的产率低，副产物多而导致分离纯化困难的问题。现在，这些已知的缺陷可用本发明的方法来解决。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得，操作简便，而且产率较高的氰甲基卤代吡啶的制备方法。

本方法以结构式1所示的吡啶甲酸为原料，经过酰氯化，酯化，还原，卤代和氰基化得到结构式2所示的氰甲基吡啶，

其中X为氯，溴或碘，R为C1～C4的烷基。

与现有技术中已知的方法相比，根据本发明的方法的优点在于原料易得，每一步的反应条件都不苛刻，在工业化生产中很容易操作，总产率达到82.1％，显著提高了产率。

具体实施方式

基团X代表卤素中的氯，溴或碘，可在吡啶环上的任意位置，也就是在2-，3-，4-，5-，6-位。氰甲基也可以在吡啶环上的任意位置，也就是在2-，3-，4-，5-，6-位。卤素和氰甲基的相对位置可以是邻位，间位和对位的关系。

上述酰氯化试剂包括氯化亚砜，三氯化磷，五氯化磷，三氯氧磷，草酰氯；其中酰氯化试剂与物料的摩尔比为1∶1～5∶1；酰氯化反应温度为50～100℃。

上述酯化反应包括甲醇酯化，乙醇酯化，异丙醇酯化，叔丁醇酯化；其中酯化反应醇与物料的摩尔比1∶1～5∶1；酯化反应温度0～100℃。

上述还原反应试剂包括AlLiH₄，NaBH₄/红铝，NaBH₄/MeOH，NaBH₄/I₂，NaBH₄/AlCl₃，NaBH₄/ZnCl₂，NaBH₄/CaCl₂，NaBH₄/TiCl₄，NaBH₄/ZrCl₄；其中还原剂与物料的摩尔比1∶1～12∶1，催化剂与物料摩尔比为0.01∶1～3∶1；还原反应温度为0～100℃。

上述卤代试剂包括氢氯酸，氢溴酸，氯化钠/浓硫酸，溴化钠/浓硫酸，氯化亚砜，溴化亚砜，三氯化磷，三溴化磷，五氯化磷，五溴化磷，三氯氧磷，三溴氧磷，草酰氯，草酰溴；其中卤代试剂与物料的摩尔比为1∶1～5∶1；卤代反应的温度为-10℃～30℃。