[发明专利]高光稳定性痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒的制备方法及其在制备静脉注射剂中的应用

说明书

技术领域

本发明属于具有光动力活性的光敏剂技术领域，涉及一种具有高光稳定 性的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒的制备方法以及这种高光稳定性痂囊腔菌 素二氧化硅纳米粒在制备光动力药物静脉注射剂中的应用。

背景技术

与传统的肿瘤治疗技术相比，光动力疗法(photodynamic therapy，简称 PDT)作为一种新型肿瘤临床疗法，具有特异性杀伤肿瘤细胞、对健康组织 损伤小、毒副作用低、治疗后并发症少、以及经济方便等独特的优点，尤其 对于那些年老体迈或有手术、放、化疗禁忌的病人，以及术后、放疗后复发 的病人，因此目前该治疗方法被公认为是一种非常有前途的肿瘤治疗技术， 成为倍受重视的研究领域。目前，美国、英国、法国、德国、日本、加拿大 和欧洲的其他国家已经开始正式批准光动力疗法在临床治疗中的应用，如光 动力疗法治疗支气管癌、肺癌、胃癌及膀胱癌等。但是相对于疗法而言，光 动力药物的发展严重滞后，目前，只有血卟啉(Photofrin)及亚甲基蓝 (Methylene Blue)等少数光敏剂已经被美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准应用于临床肿瘤治疗。因此，高效、低毒的光敏 剂一直是人们大力寻求的目标。

痂囊腔菌素类化合物中，最早发现的是痴囊腔菌素A。1957年Weiss 等人首次分离到这一化合物(Arch.Biochem.Biophys，1957，(69)：31)，1969 年在光谱分析基础上确定了痂囊腔菌素A的结构，紧接其后又发现痂囊腔菌 素B和C(J.Chem.Soc(C)，1969，1219-122)。另外，陈远腾和李聪也从中 国云南箭竹上的一种寄生真菌-竹红菌(Hypocrella bambusae(B.et Br)Sacc.) 中提取得到痂囊腔菌素A，发现其具有良好的光敏活性，与目前研究比较广 泛的苝醌类光敏剂(如竹红菌素)相比，痂囊腔菌素光敏化产生单线态氧 (¹O₂)的量子效率更高。因此，痂囊腔菌素是一类极有应用前景的光疗药 物。但是痂囊腔菌素光稳定性极差，自然光照射都会引起其明显的光降解。 这会限制其在PDT领域中的应用，因为理想的光敏剂不仅要有较强的光敏 杀伤效应，还要具有一定的光稳定性，这样在整个治疗过程中才能始终保持 光敏剂的有效杀伤浓度(中国激光医学杂志，2001，10(1)：44-47)。另外，较 低的光稳定性还会造成痂囊腔菌素制剂在研发、生产、运输及使用等环节造 成的光降解损失，进而增加其保存难度及保存成本。另外，借鉴其他苝醌类 光敏剂的经验，天然的痂囊腔菌素均属于亲脂性化合物，在水溶液中溶解度 很低，当其被注射人体内后，可能会在血液中发生自发聚集，从而形成毛细 血管栓塞，使其不便于制成药剂，难以直接给药。因此，开展痂囊腔菌素临 床前期的应用基础研究，解决其光稳定性及在血液中的有效传输等问题，成 为推动痂囊腔菌素在光动力疗法领域中的临床应用进程的关键。

具有核壳结构的纳米二氧化硅是一种新型的药物载体，特别适合应用来 包裹光动力疗法领域中的光敏剂，相关的研究越来越受到从事药物载体研究 的工作者关注(J.Am.Chem.Soc.，2003，125：7860-7865)。纳米二氧化硅的核 壳结构可以有效的保护包裹于其中的光敏剂，大大增强其光稳定性。而且这 使得被注射到人体内的光敏剂始终只能存在其壳内，不会被释放出来，可以 避免所包埋的药物被释放，从而达到在血液中有效传输的目的(Journal of Materials Chemistry，2004，14：487-493)。与此同时，由于该纳米二氧化硅核壳 结构的表面上存在许多微孔，其直径能允许光敏剂产生的各种活性氧物种通 过扩散作用从壳内到达肿瘤组织。总之，由于上述的优势，目前具有核壳结 构的纳米二氧化硅颗粒在光动力疗法研究领域中已经开始得到广泛的关注。

发明内容