[发明专利]二吲哚甲烷及其衍生物在类风湿关节炎治疗中的应用

说明书

一、技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及应用二吲哚甲烷及其衍生物治疗类风湿性关节炎疾病。 

二、背景技术

类风湿性关节炎是最常见的结缔组织疾病之一，是以累及周围关节为主的多发性炎症性的自身免疫病，其特征为对称性、周围性多个关节慢性炎性病变，病理为慢性滑膜炎，侵及下层的软骨和骨，造成关节破坏，致使劳动力丧失，甚至致残。针对类风湿性关节炎的治疗过去主要集中在非甾体抗炎药，糖皮质激素，免疫抑制剂等。但是传统的治疗存在靶点不明确，副作用较大等缺点。类风湿性关节炎的发病机制虽然并不清楚，但近年来的研究表明炎症因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等在发病过程中起了主导作用。因此，针对炎症因子的靶点治疗逐渐引起人们的注意。其中，发展尤为迅猛的是针对TNF-α为靶点的治疗，主要为蛋白质药物和基因药物。但是，在临床试验过程中，基因药物因致死性感染等巨大的毒副作用一直未能有效解决而被停止，蛋白质药物如TNF-α可溶性受体，恩利(Etanercept)，TNF-α的抗体，英非单抗(Infliximab)同样存在着副作用较大，价格昂贵等缺点，也未能被广泛使用。 

干扰素-γ(IFN-γ)用于类风湿性关节炎的治疗由来已久，上世纪八十年代人们发现IFN-γ可用于类风湿性关节炎的治疗，但是，在后期的临床试验中，干扰素-γ并没有表现出比安慰剂更好的疗效，同时，由于IFN-γ在类风湿关节炎中的作用机理不清楚，这一计划就被暂时搁置了。近年来越来越多的研究表明，IFN-γ一方面通过抑制多型核中性粒细胞迁移至发病关节，从而阻止疾病发展；另一方面，IFN-γ通过抑制破骨细胞形成减轻关节损害。这一发现给类风湿性关节炎的治疗带来了新的希望。但是，研究表明IFN-γ系统给药并不能完全阻断类风湿性关节炎的发病，关节腔局部给药效果更加明显，同时，因IFN-γ在体内的代谢半衰期极短，只有半小时，这些局限性给IFN-γ用于类风湿性关节炎的治疗带来了困难。 

三、发明内容

本发明需要解决的问题是公开了一类能够有效提高机体IFN-γ浓度，从而阻 断类风湿性关节炎疾病发展的小分子药物，具体涉及应用二吲哚甲烷及其衍生物治疗类风湿性关节炎疾病以及3，3′-二吲哚甲烷及其衍生物水溶液(以下简称3，3′-二吲哚甲烷或DIM)制剂的制备及其应用于类风湿性关节炎的治疗。 

本发明涉及有效提高机体IFN-γ浓度有机小分子药物为3，3′-二吲哚甲烷(DIM)的可选择取代物，具有如下结构式： 

其中R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，R1’，R2’，R4’，R5’，R6’，R7’，R8’相互独立，可以是氢原子或者选之以下取代基：卤素，羟基，硝基，-OR9，-CN，-NR9R10，-NR9R10R11⁺，-COR9，-CF3，-S(O)nR9(n＝0-2)，-SO2NR9R10，-CONR9R10，-NR9COR10，-NR9C(O)NR10R11，-P(O)(OR9)n(n＝1-2)，可选择的取代基有：烷基，卤乙烯基，链烯基，炔基，芳香基，杂烷基，杂芳香基，环烷基，环烯基，并且所有从一号到十号碳原子中可以有一到三个原子为其他杂原子如氧或者氮取代，其中R9，R10，R11的取代基可以是一到十个碳原子的烷基，卤乙烯基，链烯基，炔基，芳香基，杂烷基取代，而R8和R8‘也可以是酮基。在一个具体的实例中，除R1，R1’位置之外均包含有一个位置的取代基，而每个取代基为包含有一到五个碳原子的直链或支链烷基或是烷氧基，或是碘，溴，氯，氟等卤素。在一个特定的实例中，具体化合物可以是单吲哚，双吲哚，三吲哚，或是更多个吲哚的取代物。 

本发明涉及3，3′-二吲哚甲烷及其衍生物为商业购买所得(南京锐马精细化工有限公司)或依据文献报道方法合成。本发明的技术方案如下： 

1.合成不同的取代基吲哚基团。