[发明专利]苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯氧基嘧啶衍生物，以及该化合物的制备方法及其制药用 途，该化合物具有抑制酪氨酸蛋白激酶的作用。

背景技术

专利号为01138070.5的中国专利公开了一类2-苯氧基嘧啶衍生物，它们 的化学结构表示如下：

其中，

X为氧、硫、二级氨基或羰基；

Y为羰基、氧、硫或二级氨基；

R₁、R₈是六元芳香环或六元芳香杂环和取代的六元芳香环或六元芳香杂 环，所述取代基包括氢、卤素、C₁-C₃的烷基或C₁-C₃的烷氧基、羟基、氨基 和硝基；

R₂、R₃、R₅、R₆、R₇是氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₅环烷基、C₁-C₆烷 基取代的六元杂环；

R₄是氢、卤素、羟基、C₁-C₆的烷氧基或C₁-C₆的烷基；

R₉选自氢、氧、硫、次甲基、二级氨基、C₁-C₆的烷基或-Z-R₁₀；

其中Z表示氧、硫、次甲基、二级氨基或C₁-C₆的烷基；

R₁₀是氢、卤素、C₁-C₆的烷基、C₃-C₁₅环烷基、C₁-C₆烷基取代的六元杂 环。

上述通式定义的这类化合物是蛋白激酶及其变型的抑制剂，对Abl酪氨酸 蛋白激酶具有抑制作用，另外，苯氧基嘧啶类衍生物也可能通过抑制苏氨酸等 其它蛋白激酶而产生作用。

上述通式定义的这类化合物可用于治疗和预防增生性疾病及对现有药物 产生耐药性的疾病，如癌症和炎症类疾病，此外也可用于治疗神经变性类疾病 如老年性痴呆症、心血管疾病、病毒性感染和霉菌感染。

上述专利的实施例公开了18种化合物对Abl酪氨酸蛋白激酶的抑制作用 测试数据，结果表明具18种化合物对Abl酪氨酸蛋白激酶据有明显且很强的 抑制作用，它们的半数抑制浓度(IC₅₀)在0.025-2.0μM的范围内。

虽然上述发明中的化合物对酪氨酸蛋白激酶方面有着明显和很强的抑制 作用，但在该专利文献中，这些化合物抑制肿瘤细胞增殖的活性尚未验证，实 际治疗用途未知。令人意想不到的是，在发明人此后进行的肿瘤细胞增殖的实 验中，它们并没有显示出较强的抑制作用。因此，在应用这一系列化合物作为 治疗药物的实际过程中，需要寻求抑制效果更强，并适合工业化生产的化合物。

发明内容

本发明目的是提供一种苯氧基嘧啶衍生物，提供更加明显而且强烈的抑制 酪氨酸蛋白激酶的功效，从而利用该化合物制备抑制肿瘤细胞生长的药物；本 发明的另一目的是提供该化合物的制备方法，优化制备工艺，使该化合物适合 工业生产。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种苯氧基嘧啶衍生物，其 名称为：N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基]-苯基]-3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯 酰胺；其化学式表示如下：

除本发明直接描述的化合物外，该化合物的药用型盐类也在本发明的保护 范围中，本发明涉及化合物的药用型盐类包括与无机酸、有机酸或无机碱、有 机碱所形成的各种盐。