[发明专利]一种盐酸巴尼地平的合成工艺

说明书

技术领域：

本发明属于精细化工或医药化工产品生产领域，特别涉及一种新 的降压药物盐酸巴尼地平的合成工艺。

背景技术：

盐酸巴尼地平(Barnidipine Hydrochloride，CAS：104757-53-1)的 化学名为(S)-3-((S)-1-苄基吡咯烷基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5-二羧酸酯盐酸盐，结构式为：

盐酸巴尼地平是一种新型长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，用于治 疗原发性高血压及肾性高血压。本品是该类药物中第一个单一光学异 构体，具有高度的血管选择性，可舒张血管，增加冠脉血流，降低血 压，作用强而持久，每天只需口服1次10～15mg；本品毒副作用小， 与同类药物相比可降低心肌抑制作用，因此它的应用非常广泛。

根据公开报道的文献，盐酸巴尼地平的合成方法有三种。

第一种方法(化工时刊，2007，21，27-29)为：以间硝基苯甲醛和乙 酰乙酸甲酯为起始原料，一步合成得到单羧酸酯，水解后得到消旋单 羧酸，与苄基吡咯醇反应得到巴尼地平及其非对映异构体的混合物， 以L-(-)-苹果酸为拆分剂进行拆分，得到巴尼地平纯品，经盐酸化后 得到盐酸巴尼地平。

这种方法的缺陷在于：

(1)第一步反应实际包括多步反应同时进行，反应过程不易控制， 得到的产物较复杂，杂质较多，不易分离纯化。(2)拆分步骤中对巴 尼地平及其非对映异构体的混合物进行拆分，其另一半的非对映异构 体被作为杂质弃去，会大大增加总成本；用L-(-)-苹果酸为拆分剂得 到的产物光学纯度不高，不易纯化，影响最终产品质量。

第二种方法(Journal of Medicinal Chemistry，1986，29，2504-2511) 为：以苄基吡咯醇和双乙烯酮为起始原料，合成生成乙酰乙酸吡咯醇 酯，再先后与硝基苯甲醛、氨基巴豆酸乙酯反应得到巴尼地平及其非 对映异构体的混合物，以L-(-)-苹果酸为拆分剂进行拆分，得到巴尼 地平纯品，经盐酸化后得到盐酸巴尼地平。

这种方法的缺陷在于：

(1)拆分步骤中对巴尼地平及其非对映异构体的混合物进行拆 分，其非对映异构体被作为杂质弃去，会大大增加总的成本；用L-(-)- 苹果酸为拆分剂得到的产物光学纯度不高，不易纯化，影响最终产品 质量。(2)反应总收率较低，各步需要柱层析分离，该方法无实际生 产意义。

第三种(日本山之内制药株式会社在中国申请的专利 CN85107590)：专利中采用间硝基苯甲醛和特丁基乙酰醋酸酯为起始 原料，先制备消旋单羧酸，再按照文献(T.Shibanuma等，Chem.Pharm. Bull.28(9)，2809-2812(1980))用辛可尼丁拆分后，再与苄基吡咯醇 反应得到巴尼地平碱，最后通过硅胶柱纯化后再制得盐酸盐产品。

这种方法的缺陷在于：

(1)从第一步反应生成的中间体以及最终成品都需要用硅胶柱过 柱，只适合于在实验室小量制备，难以进行工业化；(2)主要中间体 单羧酸合成的收率不高，质量较差，影响最终产品的纯度，必须要通 过过柱提纯，将导致产品成本很高。

本发明的目的在于提出一种路线合理、操作简便、产品质量好、 收率高的合成工艺，整个工艺过程不需过柱以满足工业规模化生产的 要求。

发明内容：

本发明的目的就是针对现有盐酸巴尼地平的合成方法上述之不 足，而提供一种盐酸巴尼地平的合成工艺。

采用3-羟基丙腈(I)、双乙烯酮(II)、间硝基苯甲醛(III)、β-氨基 巴豆酸甲酯(IV)、式V化合物为基本原料，通过如下7步反应合成盐 酸巴尼地平：

该合成工艺包括以下步骤：：

(1)3-羟基丙腈(I)与双乙烯酮(II)在有机碱催化剂存在下反应， 反应温度为10～150℃，优选为30～90℃，反应时间为1～72h，优 选为3～24h，可得到化合物(VI)；

(2)上述化合物(VI)与间硝基苯甲醛(III)在质子或非质子性溶剂存 在下反应，反应温度为5～150℃，优选为15～70℃，反应时间为1～ 72h，优选为3～24h，可得到化合物(VII)；