[发明专利]一种奥沙利铂药物组合物及其制备方法

说明书

1.技术领域

本发明涉及一种奥沙利铂药物制剂，属于医药技术领域，本发明还涉及该 药物制剂的制备方法。

2.背景技术

奥沙利铂是以二氨基环己烷为载铂配体的一类铂配合物，不仅改善了顺铂 及卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具 有活性，在抗癌活性及毒副作用等多方面表现出明显的优势。本品是一种在体内外均有 广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有细胞毒性。其作用机制是 使肿瘤细胞内DNA形成链间和链内交联，从而中断DNA合成并最终产生细胞毒性和抗 肿瘤疗效。WO96/04904涉及到了一种奥沙利铂水溶液制剂，该制剂不含仅由奥沙利铂和 水组成，浓度为1～5mg/ml，产品pH值在4.5～6之间。CN1954811A公开了一种奥沙利 铂静脉注射液，该注射液含有奥沙利铂为活性成份，加入甘露醇为渗透压调节剂制备而 成，该文献同时提供了该产品的pH值为3.0～4.5。

现有药品生产条件下，产品生产过程所用的管道和配制容器绝大部分是不锈钢金属 制品，在制备奥沙利铂水溶液注射剂时，活性成份奥沙利铂很容易和金属管道或容器内 壁发生反应，造成产品颜色发生变化，含量下降及有关物质增加，严重影响产品质量。 人体体液pH在7.4左右，呈弱碱性，文献提及的产品pH值为3.0～4.5，溶液酸性较强， 对使用该产品的患者血管刺激性较大，存在临床用药安全性隐患。

目前尚未发现克服上述制剂及制备工艺缺陷的报道。

3.发明内容

本发明的目的在于提供一种奥沙利铂药物组合物，本产品pH值更加接近 人体体液pH，产品对患者血管刺激性较小，产品质量更稳定。

本发明提供了一种奥沙利铂药物组合物的制备方法，解决了现有技术中在制备奥沙 利铂水溶液过程中，因奥沙利铂和金属管道或容器发生反应，严重影响产品质量的缺陷。

本发明可由下述配比范围的组份制备而成，下述份数为重量份，但本发明绝不仅限 于下述配比范围

奥沙利铂40-60份        甘露醇4500-5500份

本发明奥沙利铂药物组合物产品pH值为5.1～5.9。

本发明奥沙利铂药物组合物pH值优选5.5。

本发明奥沙利铂药物组合物制备方法包含下述制备步骤：

A、生产管道及生产容器的钝化：

a、用温度为50℃，浓度20％的硝酸溶液，循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器 60分钟；

b、用注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.1～5.9；

c、用1％～5％碳酸钠溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分钟：

d、用1‰(g/ml)的EDTA-2Na溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分 钟；

e、注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.1～5.9；

B、配药

a、取甘露醇，加入到适量注射用水中，按液体体积计算加入0.1％～0.3％(g/ml) 的活性炭，加热至沸腾，煮沸10分钟，降温到70℃以下，过滤掉活性炭，得溶液I；

b、取奥沙利铂，加入到温度为55℃～60℃的适量注射用水中，搅拌至溶解，得溶 液II；

c、将得溶液I和溶液II混合，补充注射用水至全量，用盐酸或氢氧化钠调节混合 液pH值至5.1-5.9，混合过程中，溶液温度不得超过60℃，得溶液III；

C、灌装、压盖及灭菌

按照常规工艺，将溶液III灌装、压盖及灭菌，即得本发明奥沙利铂药物组合物。

上述奥沙利铂药物组合物的制备方法，步骤A生产管道及生产容器的钝化中的c， 优选用3％碳酸钠溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分钟。

上述奥沙利铂药物组合物的制备方法，步骤B配药中的c，优选将得溶液I和溶液 II混合，用盐酸或氢氧化钠调节pH值至5.5，得溶液III。

上述奥沙利铂药物组合物的制备方法，步骤B配药中，可以选择用羧酸、二羧酸、 草酸或丙二酸中任一种或他们的混合物调节pH值到5.1～5.9。