[发明专利]一种含新生血管抑制剂烟曲霉素的复方缓释注射剂

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种含新生血管抑制剂的复方缓释剂及其制备方法，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种含生新生血管抑制剂和/或细胞毒药物的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和缓释植入剂。

(二)背景技术

新生血管生成(angiogenesis)是实体肿瘤生长和转移所必须的。当实体肿瘤直径大于0.5cm时，肿瘤细胞便依赖于自身的血管系统。肿瘤细胞可通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气，又可通过肿瘤血管源源不断地向宿主输送转移细胞，并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。而不断出现的新的转移灶正是导致治疗失败的主要原因。因此，有效抑制肿瘤的血管系统已成为抗肿瘤治疗领域一个崭新的、有希望的靶点。

能破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤的生长和转移的药物被称为新生血管生成抑制剂(Angiogenesis Inhibitor，AI)。一般认为，与现有的抗癌药比较，AI治疗具有许多优势：(1)肿瘤发生时，血管形成已被启动，故具有良好的特异性；(2)血管内皮细胞暴露于血流中，循环中的药物能直接发挥作用，故所需剂量小、疗效高、不良反应轻；(3)内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。

然而，由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、肿瘤血管紊乱不规则、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规途径化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，et al.Int J Cancer.2004；111(4)：484-93)。

药物局部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题，然而药物植入等手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。

除此之外，实体肿瘤有血管和肿瘤细胞组成，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503))。肿瘤细胞的生长和转移在不断促进新的间质包括血管的昌盛，因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的制剂和方法便成为一个重要研究课题。

作为癌症常规治疗方法之一，新生血管抑制剂化疗已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，而且作用效果较为明显。然而，其明显的全身毒性和耐药性的产生极大地限制了该药的应用。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种新的含新生血管抑制剂的复方缓释注射剂。具体而言，本发明提供一种含新生血管抑制剂和/或细胞毒药物的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和缓释植入剂。

新生血管抑制剂或细胞毒药物已广泛用于治疗多种实体肿瘤，如脑肿瘤、肺癌、消化道肿瘤等。然而在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用，耐药性的产生常导致治疗失败。