[发明专利]一种含氯法拉滨的复方抗癌缓释剂

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种含氯法拉滨的复方抗癌缓释剂，属于药物技术领域。具体而言，是抗实体肿瘤的缓释剂，包括缓释注射剂和缓释植入剂。

(二)背景技术

氯法拉滨(Clofarabine)作为一类新的化疗药物已广泛应用于治疗儿童急性粒细胞性白血病(ALL)、复发或抵抗性急性髓细胞性白血病(AML)、成人白血病和实体肿瘤等多种恶性肿瘤，而且作用效果较为明显。然而，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。

不仅如此，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503))。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题(中国专利)，然而药物植入等手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。

除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93))。

因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的制剂和方法便成为一个重要研究课题。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种含氯法拉滨的复方抗癌缓释剂，更具体而言，是抗实体肿瘤的缓释剂，包括缓释注射剂和缓释植入剂。

本发明抗癌药物缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：

缓释微粒，由重量百分比如下的成分组成：

抗癌有效成分     0.5-60％

缓释辅料         41-99.9％

助悬剂           0.0-30％

溶媒，分为普通溶媒和特殊溶媒。

抗癌有效成分为氯法拉滨和氯法拉滨增效剂，氯法拉滨增效剂为具有抑制肿瘤细胞生长的药物，选自抗肿瘤抗生素和抗代谢类药物。氯法拉滨增效剂除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对氯法拉滨的敏感性。

氯法拉滨制成的药物主要经口服或静脉注射等常规途径给药，本发明的给药方式为局部缓释给药，在显著增强药物的治疗效果的同时明显降低其全身的毒性作用。就具有抗癌活性的氯法拉滨而言，并非所有缓释辅料均可达到有效释放的缓释效果。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将本发明中所选的氯法拉滨在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放的药用辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释辅料与可被缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。

以上意外发现构成本发明的主要内容。