[发明专利]含吉西他滨的抗癌药物缓释注射剂

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种复方抗癌药物缓释制剂，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一 种含抗代谢药物和/或其增效剂的复方抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和缓释植入剂。

(二)背景技术

癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不能清除散在的瘤细胞， 因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿 瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全 身毒性反应的限制。参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科 肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct； 69(2)：76-82)。

抗肿瘤药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度 ，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见 孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页 (1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)：76-82)和孔庆忠等“瘤内放置 顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1997Oct；64：268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5； 申请号001111264，001111272)及美国发明专利(专利号6,376,525B1；5,651,986； 5,626,862)。

然而，肿瘤细胞对化疗药物的敏感性存在极大的差异。许多肿瘤细胞药物并不敏感，有 的肿瘤细胞在化疗的早期敏感，但很快耐受。特别是当抗癌药物，如抗代谢药物，单独应用 时，耐受性的增强常常导致治疗失败。

除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其 浸润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润 能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期48-493页(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93)。

因此，本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌药物组合物，更具体而言，是抗实体 肿瘤药物组合物，该药物组合物可通过减少耐受性的产生而有效地抑制肿瘤细胞生长，因而 能够更好的治疗肿瘤，减少复发。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌缓释注射剂，更具体而言，是抗实体肿瘤药 物组合物，包括缓释注射剂和缓释植入剂。

抗代谢药物作为一类常用的抗癌药物，国外主要用于治疗卵巢癌、肺癌及消化道肿瘤等 实体肿瘤。然而在应用过程表现出的明显的全身毒性和药物耐受性极大地限制了该类药物的 应用。

本发明发现，有的抗癌药物与抗代谢药物合用可使其抗癌作用相互加强，以下将能使抗 代谢药物抗癌作用相互增加的药物称之为抗代谢药物增效剂，主要为细胞毒药物；除此之 外，将抗代谢药物或抗代谢药物增效剂制成抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入 剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药 物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费 用。抗癌药物除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。以上意外发现 构成本发明的主要内容。

本发明抗代谢药物缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而 言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：

(A)缓释微球，包括：

抗癌有效成分                0.5-60％

缓释辅料                    40-99％

助悬剂                      0.0-30％

以上为重量百分比

和

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

其中，