[发明专利]一种抗癌缓释剂

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种复方抗癌缓释剂及其制备方法，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种含苯达莫司汀和细胞毒药物的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和缓释植入剂。

(二)背景技术

作为癌症常规治疗方法之一，化疗药物已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，而且作用效果较为明显。然而，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。

由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题，然而药物植入等手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93))。

不仅如此，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503))。因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的制剂和方法便成为一个重要研究课题。

(三)发明内容

苯达莫司汀或细胞毒药物作为新的或常用的抗癌药物，国内外已广泛用于治疗多种实体肿瘤，如脑肿瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌等。然而在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。

为有效提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度，人们研究了含抗癌药物的缓释系统，包括缓释微球(囊)(见：中国专利(专利号ZL00809160.9；申请号91109723.6)、Ciftci K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治疗实体肿瘤及药物释放的研究”《药物开发技术》(Pharm Dev Technol.)2(2)：151-60，1997)、缓释植入剂(见：中国专利号ZL96115937.5；ZL97107076.8)等。然而，固体缓释植入剂(中国专利号ZL96115937.5；ZL97107076.8)和现有的如用于治疗脑肿瘤(ZL00809160.9)缓释微球或美国专利(US5,651,986)均存在不容易操作、疗效差、并发症多等问题。除此之外，许多实体肿瘤对抗癌药包括苯达莫司汀的敏感性较差，且在治疗过程中容易产生耐药性。本发明发现，本发明中提到的细胞毒药物与苯达莫司汀合用可使其抗癌作用相互加强(以下将能使苯达莫司汀抗癌作用相互增加的细胞毒药物称之为苯达莫司汀增效剂)。除此之外，将苯达莫司汀与其增效剂的组合包装于特定的缓释辅料中并配以特殊溶媒制成抗癌药物缓释注射剂不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。细胞毒药物除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对苯达莫司汀的敏感性。以上意外发现构成本发明的主要内容。

本发明针对现有技术的不足，提供一种新的含苯达莫司汀和/或细胞毒药物的缓释剂，包括缓释注射剂和缓释植入剂。

本发明苯达莫司汀缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：

(A)缓释微球，包括：

抗癌有效成分                0.5-60％

缓释辅料                    40-99％

助悬剂                      0.0-30％

以上为重量百分比

和

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

其中，

抗癌有效成分为苯达莫司汀和细胞毒药物；