[发明专利]一种含抗生素泰洛星的缓释注射剂及其应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种含抗生素的缓释注射剂及其应用，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种含抗生素的缓释注射剂和缓释植入剂。该缓释剂局部应用为主，可于细菌感染局部获得并维持有效药物浓度。

(二)背景技术

随着抗生素的问世，细菌感染成了一种可治疗的疾病。然而由于治疗不规范，治疗时间较长，不少病人可能就忘了及时定量用药，因而常造成耐药性的产生。不少本该治愈的细菌感染反复发作成为慢性病灶。而耐药性病人或反复发作的慢性病灶的治疗一方面将使治疗时间的拖长，另一方面就是导致多种强效抗生素的开发应用或联合应用，其结果是费用昂贵、新的耐药菌株不断被培植、有效剂量不断提高，从而形成恶性循环。因此，研究开发新的有效的治疗耐药菌株和慢性顽固性感染的制剂或方法已经成为急切解决的世界性课题。

目前，有不少新的抗菌药物已经显示出较好的疗效，然而对很多慢性病灶，特别是局部病灶而言，常规疗法给药很难获得有效杀菌浓度。加大剂量或长期服用药物又会有很多副作用。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种含抗生素的缓释注射剂及其应用，具体而言，是一种缓释注射剂和缓释植入剂。

抗菌药物主要为口服制剂，不能于病灶部位获得有效药物浓度。即使一般的注射剂也不够理想。由于药量不足、单一用药、不规律服药等因素，不但不能达到有效的血液浓度，不足以彻底杀灭细菌，而且诱使耐药菌存活下来或促使细菌变异。单靠增加剂量又会受到全身毒性反应的限制。

本发明发现，将抗生素药物制成缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)局部放置或注射不仅能够极大地提高局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物应用、减少疗程、缩短治疗时间、减少药物的并发症、降低病人的费用、减少单一药物用量、增强治疗效果、减少药物耐受。对耐药细菌特别是合并细菌感染局部病灶或慢性感染具有显著独特的治疗效果，有效的克服了全身用药的局限性。

以结核空洞为例，由于结核空洞壁的屏障作用，加之洞壁周围血管稀少、硬化、甚至闭合，经常规途径(口服或肌肉注射或点滴)应用的抗菌药物很难渗透至空洞内。空洞内的药物浓度很低，起不到杀菌或抑菌作用，反而引起耐药菌产生。在超声波和/或CT等影像学技术帮助下经皮肤穿刺放置或注射缓释药物不仅可将药物较准确地注入空洞内，还可通过缓释机制将药物局限于洞壁内数十天，从而直接有效杀灭洞壁内的菌；此外，由于释放出的药物对洞壁的侵蚀作用，可促使干酪性病灶软化、坏死物脱落排出；局部操作时也可借助于穿刺针或相应器具(如但不限于支气管镜、膀胱镜、腹腔镜、关节腔镜等)将局部灶清除。不仅如此，局部反复多次穿刺还可削弱空洞壁的屏障作用。如此不仅有利于血液中的药物进入病灶，还有利于肉芽组织的增生以及空洞的净化。同样的病例包括但不限于慢性骨髓炎、深部脓肿、腹腔脓肿、关节炎等。

另外，现有的抗生素种类繁多，并非所有的抗生素均可制成缓释制剂，不同的抗生素在作成缓释制剂时必须选择合适的缓释辅料。因此，本发明基于以上意外发现，并通过后续大量的研究从数百种抗菌药物中成功筛选出能够适用于缓释的有效抗菌成分，从数百种缓释辅料中成功筛选出能够适用于抗生素缓释的缓释成分。最终机体内外释放测定而筛选出有效的组合。从而构成本发明的主要内容。

本发明药物缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该缓释注射剂由以下成分组成：

(a)缓释微粒，由重量百分比如下的成分组成：

抗菌有效成分    1-70％

缓释辅料        30-99％

助悬剂          0.0-30％

以上为重量百分比

和

(b)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

其中，

缓释辅料选自聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、蛋白胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。