[发明专利]一种缓释拓扑酶抑制剂的凝胶注射剂及其制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种含拓扑酶抑制剂的缓释凝胶注射剂，属于药物技术领域。该凝胶缓释注射剂中的拓扑酶抑制剂部分或全部存在于缓释微球中，凝胶和微球的双重缓释能将所包含的拓扑酶抑制剂在肿瘤局部的释放时间延长，从数周至数月。

(二)背景技术

治疗实体肿瘤的方法较多，相关研究报道很多，但多数病人的生存状况在过去的几十年里并没有得到明显改善。在各种治疗中，化疗仍然是常用选择之一。常规化疗虽然应用已久，其对实体肿瘤的治疗效果并不确定，其根本问题在于传统化疗不能在肿瘤部位实现有效药物浓度并维持足够的作用时间。由于化疗的效果不仅取决于药物的敏感性，药物在肿瘤部位的作用时间和药物浓度更为重要，而常规化疗不仅不能实现以上目标，而低剂量的不适当的化疗不仅可诱发肿瘤细胞耐药性的产生，还并能刺激肿瘤的扩散及转移。

化疗药物局部应用，特别是局部缓释，已经成为当前实体肿瘤化疗的研究方向和热点，见中国专利(ZL200410035923.7；200410035926；200410035924.1；200410035927.5；200410075840；200410075839.8；ZL200410075837.9；200410036098.2；200510042430；200510042428.3；200510042434.9；2005100434800；200510043481.5)。局部化疗可是药物在肿瘤部位的作用时间延长、药物浓度提高，从而实现常规化疗不能实现的目标，并能减少因低剂量化疗而诱发肿瘤细胞耐药性产生或刺激肿瘤扩散及转移的机会。

然而，目前可生物降解的缓控释制剂多用固态聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作为缓释载体。由于此类高分子载体的疏水性能，这些聚合物在缓释药物制备过程中需要有机溶剂，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。为去除有毒的有机溶剂，必须广泛干燥。因此，在大多数情况下，最终缓释制剂多为固体形状(例如，微球，片状或棒状)，需要较复杂的植入过程，且易造成组织创伤甚至肿瘤细胞种植或播散。另外，有机溶剂或高热过程常导致许多抗癌有效成份降解变性。

固体植入剂也不能有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔，因此对术后残留肿瘤细胞不能有效清除，不能有效控制术后复发。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，本研究开发出新的易于操作、环保、有效且适用广泛的缓释制剂，一种抗癌缓释凝胶注射剂。具体而言，是一种含拓扑酶抑制剂的缓释凝胶注射剂。该缓释凝胶制剂在室温下为水溶液，在热血动物体内可变为半固态或固态凝胶，抗癌凝胶缓释注射剂中的药物部分或全部包裹在缓释微球中，凝胶和微球的双重释放能将所包涵的拓扑酶抑制剂在肿瘤局部缓慢释放从数周至数月，能有效抑制进入休眠期的肿瘤细胞。流动性好不仅能使缓释剂有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔从而对术后残留肿瘤细胞有效清除，对术后止血及预防瘤细胞扩散也有较好的预防效果。该抗癌药物缓释剂不仅具有好的释药特性，而且环保、刺激性小，应用方便，效果明显。

本发明发现当疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇所形成的两亲性共聚物水溶液与一定量的拓扑酶抑制剂混合后可形成具有缓释功能的注射用水凝胶，该水凝胶在5℃-25℃条件下为透明液态，在30℃-37℃左右可变为不流动的半固态或固态水凝胶。但此凝胶化温度受多种因素影响，其中主要是水凝胶中药物种类、药物含量、两亲性共聚物的分子量、两亲性共聚物中疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中单体的重量比。

本发明还发现，含拓扑酶抑制剂的水凝胶可将其中的拓扑酶抑制剂缓慢释放，其释放的周期可为数日到数月，主要取决于所用两亲性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段构型、两亲性共聚物中疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇的重量比、拓扑酶抑制剂的种类及含量。

经过大量实验研究发现，本发明缓释凝胶注射剂由以下成分组成：

A：拓扑酶抑制剂   0.01-40％

B：两亲性共聚物   5％-40％

C：溶媒           60％-90％

D：调节剂         0-15％

以上为重量百分比

其中，拓扑酶抑制剂在缓释剂注射剂中以缓释微球或微球和微粉的形式存在，即抗癌有效量的拓扑酶抑制剂部分或全部包裹在缓释微球中，包裹在微球中的部分药物释放慢，有利于控制进入休眠期的肿瘤细胞，在缓释凝胶中以微粉形式存在的药物有利于释放相对较快，有利于控制增值较快的细胞，二者联合有利于药物平稳缓慢释放，作用于各期肿瘤细胞。