[发明专利]含氨甲喋呤及其增效剂的缓释注射剂

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种含氨甲喋呤及其增效剂的缓释注射剂及其制备方法，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种含氨甲喋呤与其增效剂组合的抗癌药物缓释剂。

(二)背景技术

作为一种常用的化疗药物，氨甲喋呤(Methotrexate，MTX)已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，而且作用效果较为明显。然而，其出人意料的神经毒性极大地限制了该药的应用。肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q etal.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题，然而药物植入等手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。

另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在化疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。

除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93))。

氨甲喋呤作为一种常用的抗癌药物，已广泛用于治疗多种肿瘤，如胃肠等消化系统肿瘤。然而，在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。

为有效提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度，人们研究了含氨甲喋呤的药物缓释系统，包括缓释植入剂(见：中国专利号ZL96115937.5、ZL97107077.6和美国专利US5,651,986)等。然而，固体缓释植入剂(中国专利号ZL96115937.5；ZL97107077.6)和现有的如用于治疗脑肿瘤(ZL00809160.9)缓释微球或美国专利(US5,651,986)均存在不容易操作、疗效差、并发症多等问题。除此之外，许多实体肿瘤对抗癌药包括氨甲喋呤的敏感性较差，且在治疗过程中容易产生耐药性。

因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的制剂和方法便成为一个重要研究课题。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种新的含氨甲喋呤和/或氨甲喋呤增效剂的缓释注射剂。

本发明发现，本发明中提到的药物与氨甲喋呤合用可使其抗癌作用相互加强(以下将能使氨甲喋呤抗癌作用相互增加的药物称之为氨甲喋呤增效剂)。除此之外，将氨甲喋呤或氨甲喋呤与其增效剂的组合包装于特定的缓释辅料中并配以特殊溶媒制成抗癌药物缓释注射剂不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本发明的主要内容。

本发明抗癌药物缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：

(A)缓释微球，包括：

抗癌有效成分           0.5-50％

缓释辅料               50-99％

助悬剂                 0.0-30％

以上为重量百分比

和

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

其中，

抗癌有效成分为氨甲喋呤和氨甲喋呤增效剂，而氨甲喋呤增效剂选自铂类化合物、拓扑酶抑制剂和/或四嗪类化合物；助悬剂有利于缓释药物的悬浮进而方便注射给药，选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、土温20、土温40和土温80之一或其组合。