[发明专利]一种含磷酸肌醇3-激酶抑制剂及拓扑酶抑制剂的抗癌组合物无效
申请号: | 200810303543.5 | 申请日: | 2007-03-23 |
公开(公告)号: | CN101332204A | 公开(公告)日: | 2008-12-31 |
发明(设计)人: | 孙娟;刘玉燕;孔庆新 | 申请(专利权)人: | 济南帅华医药科技有限公司 |
主分类号: | A61K31/704 | 分类号: | A61K31/704;A61K31/661;A61K47/30;A61P35/00 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 磷酸 激酶 抑制剂 拓扑 抗癌 组合 | ||
(一)技术领域
本发明涉及一种含磷酸肌醇3-激酶抑制剂和/或拓扑酶抑制剂的抗癌组合物,为抗癌缓释注射剂和缓释植入剂,属于药物技术领域。
(二)背景技术
作为一类常用的化疗药物,磷酸肌醇3-激酶抑制剂已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗,而且作用效果较为明显。然而,其显著的毒性反应极大地限制了该类药物的广泛应用。
由于实体肿瘤过度膨胀性增生,其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高,因此,常规化疗,难于肿瘤局部形成有效药物浓度。另外,肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质,还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA,Cancer Res.2000,60(9):2497-503))。所以,单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题,然而药物植入等手术操作较复杂,创伤性大,除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外,还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外,手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。
另外,许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在化疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强,其结果是治疗失败。除此之外,低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性,而且还可促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y,et al.,Int J Cancer.2004;111(4):484-93))。
因此,研究既方便操作,能在肿瘤局部维持高的药物浓度又能增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的制剂和方法便成为当前一个重要课题。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供一种含磷酸肌醇3-激酶抑制剂和拓扑酶抑制剂的抗癌药物组合物,具体而言,是一种含磷酸肌醇3-激酶抑制剂和拓扑酶抑制剂的抗癌缓释注射剂或缓释植入剂。
磷酸肌醇3-激酶抑制剂作为一类新的抗癌药物,国内外已广泛用于治疗多种实体肿瘤。然而在应用过程中,其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。
为有效提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度,人们研究了含磷酸肌醇3-激酶抑制剂的药物缓释系统,包括磁性微球(见:中国专利号CN200410044113.8;CN200410009233.4)、缓释微球(囊)(见:中国专利号CN200410023746.0)和纳米微粒(见:中国专利号CN200410099292.5;CN200510002387.5)等。然而,固体缓释植入剂(中国专利号ZL96115937.5;ZL97107076.8;CN200410084621.9)、带放射源的微型植入器(中国专利号CN200510011250.6)、缓释微球(中国专利号ZL00809160.9;美国专利US5,651,986)均存在不容易操作、疗效差、并发症多等问题。除此之外,许多实体肿瘤对抗癌药包括磷酸肌醇3激酶抑制剂的敏感性较差,且在治疗过程中容易产生耐药性。
本发明发现,拓扑酶抑制剂与磷酸肌醇3-激酶抑制剂合用可使其抗癌作用相互加强;除此之外,将磷酸肌醇3-激酶抑制剂与拓扑酶抑制剂的组合制成抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性,还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本发明的主要内容。
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