[发明专利]一种同载美法仑和福莫司汀的抗癌组合物

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种含亚硝脲类药物和烷化剂的抗癌组合物，属于药物技术领域。具体而言，该发明涉及一种能将亚硝脲类药物和烷化剂稳定释放于实体肿瘤局部的缓释制剂，主要为缓释植入剂和缓释注射剂，能延长药物释放时间，并能增加药物的敏感性。

(二)背景技术

化疗药物局部应用，特别是局部缓释，已经成为当前实体肿瘤化疗的研究方向和热点。参见(中国专利申请号200510042234.3，03148624.X，200510042236.2，96116041.1，97107078.4，200510042260.6，200510042261.0，200510042262.5，200510042263.X；美国专利US5651986，RE37410)。

然而，现有的上述及其它药物制剂所用的缓释辅料在释药时或多或少地造成药物的突释或不均衡释放。有的释放药物过慢，不足以在局部获得有效药物浓度，因而不能有效杀肿瘤细胞；有的释放过快，常造成突释，容易像常规注射一样引起全省毒性反应。

因此，研究开发能将不同药物在特定的时间以稳定或恒定的量和速率释放便成为目前亟待解决的问题。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种含亚硝脲类药物和烷化剂的抗癌药物缓释剂，具体而言，是一种含亚硝脲类药物和烷化剂的缓释注射剂或缓释植入剂。能将亚硝脲类药物和/或烷化剂稳定释放于实体肿瘤局部的缓释制剂，能延长药物释放时间可维持较高的药物浓度，并能增加药物的敏感性。

本发明发现，具有抗癌活性的成分而言，并非所有缓释辅料均可达到有效释放的缓释效果。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将不同药物在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放的药用辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释辅料与可被缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。释放过慢不足以获得有效药物浓度，因而不能有效杀肿瘤细胞；若释放过快会造成突释，则容易引起全省毒性反应，如聚苯丙生(A.J.Domb等，Biomaterials(1995)，16(14)：1069-1072；Wenbin Dang等，Journal of Controlled Release(1996)，42：83-92；Eric P.Sipos等，Cancer Chemother Pharmacol(1997)，39：383-389；Lawrence K.Fung等，CancerResearch(1998)，58：672-684)。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。

本发明发现，聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亚磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂环磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)等磷酸酯高分子聚合物能将本发明的有效成分平稳缓慢释放，释放周期50到100天以上。且无突释，特别是与聚乳酸等糖酐类高分子混合或共聚。以上发现解决了现有缓释制剂的突释和过快释放的不足，能够缓慢释药50-100天以上。以上发现构成本发明的主要特征。

本发明亚硝脲类药物缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：

(A)缓释微球，包括：

抗癌有效成分            0.5-60％

缓释辅料                40-99％

助悬剂                  0.0-30％

以上为重量百分比

和

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

其中，

抗癌有效成分为亚硝脲类药物和烷化剂；