[发明专利]阿魏酸与苦参碱类化合物形成的化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及阿魏酸与苦参碱类化合物所形成的盐类、酮类、醚类、酰胺类或酯类化合物。其新形成的化合物具有增加苦参碱类化合物和/或阿魏酸的生物学作用，和/或降低其毒性，和/或增加药物的溶解性。

研究背景

阿魏酸的化学名称为4-羟基-3-甲氧基肉桂酸，是植物界普遍存在的一种酚酸，是当归、川芎、阿魏等中药的有效成分之一，广泛存在多种植物中。可以通过提取或合成的方法获得。其具有广泛的药理作用，例如抗炎、抗菌、抗氧化、增强免疫、抗肿瘤、抗心血管疾病、抗纤维化、抗老年痴呆等都有报道。苦参是常用的中药之一。其含多种生物碱，以苦参碱(matrine)、氧化苦参碱(oxyma-trine)为主，其次有槐果碱(1-sophocarpine)、槐定碱(sophoridine)，N-氧化槐果碱(N-oxysophocarpine)、和异苦参碱等。其开发的药物有苦参素、苦参碱、槐果碱等在临床上主要用于慢性肝病的治疗、抗病毒、抗肿瘤的治疗以及心血管病的治疗。具有抗病毒、抗肝纤维化、免疫调节作用及抗炎、抗变态反应作用等。我们的研究发现，阿魏酸与苦参碱类化合物所形成的盐类、酮类、醚类、酰胺类和酯类化合物可明显增加苦参碱类化合物和/或阿魏酸的作用，和/或二者在体内具有明显的协同作用。和/或苦参碱类化合物的毒性，和/或增加二者的水溶性和脂溶性。

发明内容

本发明涉及阿魏酸与苦参碱类化合物所形成的化合物。

本发明所涉及的阿魏酸包括阿魏酸和其异构体。本发明所涉及的苦参碱类化合物主要包括苦参碱、氧化苦参碱(苦参素)、槐果碱、氧化槐果碱、槐醇、白金雀花碱以及苦参碱的异构体槐定碱、异苦参碱等。其结构特征是具有四环的喹嗪啶，如图：

本发明所涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物拼接方式可以是盐类化合物，也可以是酰胺类、酮类、醚类、或酯类化合物。其阿魏酸上发生反应可以酚羟基和/或羧基(见下图R1，R2)。其酚羟基和羧基与苦参碱类生物碱连接后，其余基团可以由药学上可接受的盐或氢、羟基、羧基、羰基等基团发生亲电取代反应或加成反应(见下图R3-6)。

本发明涉及的苦参碱类生物碱所发生的酯化、酰胺化、成盐、成醚、成酮反应可以发生在四环的喹嗪啶环上任一碳原子上。

阿魏酸可以和一种苦参碱类生物碱发生反应形成的盐类、酰胺类、酮类、醚类或酯类化合物，也可以和2种或2种以上苦参碱类生物碱发生反应形成的盐类、酰胺类、酮类、醚类或酯类化合物，其余基团可以由药学上可接受的盐或氢、羟基、羧基、羰基等基团发生亲电取代反应或加成反应。

本发明涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物所形成的盐类、酰胺类、酮类、醚类或酯类化合物既增加阿魏酸的生物学效应又能够增加苦参碱类化合物的生物学效应。例如抗脏器纤维化作用，改善血液流变学，抗病毒作用，抗炎作用，抑制胆碱酯酶的作用，止痛和止痒作用，抗血栓作用，抗血小板聚集作用，抗菌作用，抗肿瘤作用，抗氧化作用，降血脂作用，抗动脉硬化，抗风湿、增加免疫，增加精子活力和运动，抗高血压作用等。

本发明所涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物形成化合物可明显增强阿魏酸和苦参碱类化合物的药理作用。包括对心脏和血管的作用，对中枢神经系统的作用，治疗肝炎的作用，治疗脏器纤维化的作用，改善血液流变学的作用，消炎止痛和止痒作用，改善免疫的作用，抗菌和抗病毒作用等。

本发明所涉及的阿魏酸与苦参碱类形成的盐类和酯类化合物可明显减轻阿魏酸和/或苦参碱类化合物的毒性作用。

本发明涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物所形成的盐类、酰胺类、酮类、醚类或酯类化合物可明显增加阿魏酸和苦参碱类生物碱的水溶性和脂溶性。

本发明涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物所形成的盐类、酰胺类、酮类、醚类或酯类化合物可以采用药剂学的方法制成口服制剂、注射剂、以及皮肤粘膜用制剂，其抗脏器纤维化、改善血液流变学、抗病毒、抗炎、抑制胆碱酯酶、止痛和止痒、抗血栓、抗血小板聚集、抗菌、抗肿瘤、抗氧化、降血脂、抗动脉硬化、抗风湿、增加免疫、增加精子活力和运动、抗高血压作用等。用于抗肿瘤、抗动脉硬化、治疗心、脑血管病、骨关节疾病、感冒、老年痴呆、皮肤的炎症、湿疹、痤疮、斑丘疹、荨麻疹、牛皮癣、胃肠道动力低下，肝炎、肾炎等脏器的炎症和脏器纤维化、以及全身和/或脏器发生的急性和慢性炎症。

具体实施例：

实施例一阿魏酸苦参素复方冻干粉针的的制备

将阿魏酸用少许乙醇溶解，加入等摩尔的苦参素水溶液，按照常规方法制成冻干粉针。

实施例二阿魏酸槐果碱酰胺的合成