[发明专利]抗真菌病用贴剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于预防和/或治疗指趾甲和/或皮肤中的真菌感染病(以下称为真菌病)的经皮吸收型贴剂。更加具体而言涉及一种药物对指趾甲和角质层的浸透性良好且治疗效果高的经皮吸收型贴剂。

背景技术

在多数日本人感染的真菌病中，作为代表可列举白癣、皮肤念珠菌病、癜痛，但其中最多的为白癣，4个日本人中就有1个人感染白癣。并且据说，8人中1人一旦患上就会并发很难治愈的甲癣，到60岁以上2人中就有1人为白癣病患者。

近年，由于抗真菌药有非常显著的进步，作为真菌病中最主要的疾患即白癣病的治疗成绩显著提高。但是，尽管药物自身活性较高，在以软膏和乳膏或液剂等外用剂的剂型给予药物的情况下，经常被指出发挥药效需要长时间，药物难于到达患部，1天中多次给药实际上难于遵守等实际治疗上的问题。另外，一般认为皮肤科领域的真菌病的治疗有必要长期间耐心地进行，特别是对于甲板和甲床的局部真菌病即甲癣，由于上述那样的理由，一般认为目前难于治愈。

作为甲癣的治疗方法，现在采用通过长期口服给药的治疗，但口服抗真菌药存在着肝功能障碍、其他由于长期口服给药导致的副作用较多等问题。另外，已知糖尿病患者中的甲癣的患病率较高，已在诊断·治疗糖尿病时，多种治疗药进行给药的可能性高，经常难于口服给与用于治疗甲癣病的抗真菌药。

另一方面，通过经皮吸收型贴剂进行的治疗方法，在消除前述的外用剂治疗、口服剂治疗的问题之外，还因为药效长时间持续可减少给药次数。特别是，因为给药仅需“贴”非常简便，还可举出提高依从性、给药开始和中断容易等优点。另外，以口服给药不能不考虑由于进餐导致的药物在血中的浓度变化，而经皮吸收给药不受进餐的影响，还具有能放心给药的优点。

由于相关的原因，对随高龄化发病率增大的白癣病、尤其是甲癣病患者而言，经皮吸收型贴剂作为兼备便利性、安全性及有效性的有用的药物给与法受到期待。

由于真菌主要侵入到皮肤角质层而繁殖，作为使抗真菌药对白癣等真菌病发挥优良药效的条件，除了药物自身具有强的抗真菌活性之外，有必要在感染部位表皮角质层及指趾甲中长时间保持较高水平的药物浓度。近年来，为达到更可靠的治疗效果，人们期待开发一种在患部可长时间持续地给与药物的经皮吸收型贴剂。

但是，由于抗真菌药大部分为水溶性，极难溶于贴剂的基剂，所以即使将抗真菌药配合到贴剂中，也经常在贴剂表面析出抗真菌药的晶体。并且，由于析出抗真菌药晶体，降低了从贴剂释出的抗真菌药，同时还降低了与指趾甲和/或皮肤的粘着力，因而降低了向指趾甲和/或皮肤的抗真菌药的转移，难于使药物被持续有效地吸收。另一方面，由于指趾甲比角质层厚100～200倍，所以必须在贴剂中含有充足量的药剂。因为这些理由，以往几乎没有贴剂能使有效成分抗真菌药以足够的浓度到达目标部位，甲癣病的局部疗法迄今为止普遍地无效。

因此，需要一种治疗包含甲癣病在内的真菌病的治疗法，该方法能较高地维持指趾甲及皮肤的抗真菌药的局部组织浓度、并且能向甲床局部给与有效量的药剂。

为了解决上述问题，作为改善了盐酸特比萘芬等各种抗真菌药相对于基剂的溶解性的经皮吸收型贴剂，开发了添加了防止药剂析出晶体的溶解剂的经皮吸收型贴剂(专利文献1)，作为改善了盐酸特比萘芬等各种抗真菌药向指趾甲的渗透吸收的经皮吸收型贴剂，开发了含渗透促进剂的贴剂(专利文献2，3)。

关于含渗透促进剂的贴剂，由于脂肪族醇、脂肪酸等作为渗透促进剂使用的物质通过渗透到皮肤来发挥其效果，所以常常导致皮肤刺激(非专利文献1，2)，因而希望设计一种不使用渗透促进剂的制剂。但是，大部分药物自身缺乏皮肤渗透性，经常必须配合渗透促进剂。并且，尽管配合了渗透促进剂，提高了向指趾甲的药物转移性，却不能满足向甲床侧的药剂转移。

另一方面，前述使用溶解剂的制剂，因其主要目标在于与皮肤的贴付，不是作为以治疗和/或预防甲癣为目的、可在指趾甲上贴付的制剂被开发的，所以也未解决上述问题。

另外，通过局部给药进行的甲癣病的治疗具有下述缺点：药物到厚硬角蛋白层即甲板的渗透受到阻碍，药剂难以向甲床转移；另外，由于配合了溶解剂、渗透促进剂等添加剂，难于控制与指趾甲和/或皮肤的粘着力；还有皮肤刺激性的缺点。另外，由于这些添加剂为液状或油状，在贴剂的保存温度急剧变化、长时间保存下，还有添加剂从粘着剂渗出、粘着特性易变化等缺点。另外，随添加量不同，在制剂剥离时有时还发生“糊状残留”的现象。

专利文献1：日本特开2002-363070

专利文献2：日本特表2003-525641