[发明专利]医药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药组合物，更详细而言，涉及适于作为放射线增敏剂用注射剂的医药组合物。

背景技术

已知2-硝基咪唑衍生物由于能提高具有抗放射性的低氧性癌细胞的放射线敏感性，因此在癌放射线疗法中，是作为放射线增敏剂而有用的药剂。

在2-硝基咪唑衍生物中，特别是下式(1)

所示的1-(1-羟甲基-2，3-二羟基丙基)氧甲基-2-硝基咪唑(以下也称为化合物(1))，由于亲水性高，几乎不存在向神经细胞的移行性，因此作为没有中枢毒性的放射线增敏剂而知悉(专利文献2～3)。

另外，化合物(1)除了对低氧性细胞的放射线增敏作用以外，还具有去除核酸氢氧化物作用(专利文献4)、凋亡·信号保持作用(专利文献5)等，是在癌治疗中有用的药剂。

化合物(1)具有2个不对称碳原子，存在RR体、SS体、SR体、RS体四种立体异构体，现在考虑在临床应用的是SR体和RS体的外消旋体。

这些化合物(1)都具有结晶性优异、具有水溶性和脂溶性、肿瘤亲和性高等的特性，据称这是由于非环状糖核苷类似结构所致。

然而，化合物(1)由于结晶性良好，是亲水亲油性，为了溶解在水性载体中，有必要破坏结晶结构进行溶解，因此必需进行较长时间的加热、振荡，考虑到放射线照射的准备等，存在损害操作性的问题。另外，这些操作也存在可能对制剂的稳定性带来坏影响的问题。

进而，由于化合物(1)的水性载体溶液的稳定性在室温以上容易受损，因而必须进行5℃等的低温保存，存在低温保存条件进一步限制溶解性的问题。

而且，即使是冻干制剂，也有少量含有的水分对稳定性影响大的问题。

另一方面，已知肌酸酐作为医药组合物的任意成分，例如，已知使其与难溶于水的化合物形成固溶体，进行非晶质化，有改良在水中的分散·溶解速度的作用(专利文献6)，但还不知道对化合物溶解度本身有影响。

专利文献1：特开平3-223258号公报

专利文献2：WO1994/014778

专利文献3：特开2003-321459号公报

专利文献4：特开2005-27515号公报

专利文献5：特开平9-77667号公报

专利文献6：WO1997/06781

发明内容

本发明的目的在于，提供一种医药组合物，其在水性载体中的溶解性高，且含有稳定性高的化合物(1)。

本发明人等为了提高化合物(1)的溶解性和稳定性，反复精心研究努力，结果发现，通过在化合物(1)中配合相对于该化合物(1)1质量份为0.001～1质量份的肌酸酐，可以得到在水性载体中溶解性高、且稳定性高的医药组合物，进而还发现，该医药组合物具有良好的放射线增敏效果，从而完成了本发明。

即，本发明如下所示。

(1).一种医药组合物，其特征在于，含有下式(1)

所示的1-(1-羟甲基-2，3-二羟基丙基)氧甲基-2-硝基咪唑、和相对于该化合物1质量份为0.001～1质量份的肌酸酐。

(2).根据(1)所述的医药组合物，其特征在于，式(1)所示的化合物为下式(2)

所示立体结构的异构体和下式(3)

所示立体结构的异构体的RS·SR外消旋体。

(3).根据(1)或(2)所述的医药组合物，其特征在于，是注射剂。

(4).根据(1)～(3)中任一项所述的医药组合物，其特征在于，是式(1)所示化合物的浓度为5～10质量％的溶液形态。

根据本发明，可以提供使化合物(1)的注射制剂的溶解性和稳定性提高的方法。另外，本发明的医药组合物作为放射线增敏剂特别有用。

附图说明

图1：表示本发明医药组合物的稳定性的图。

图2：表示本发明医药组合物的稳定性的图。

图3：表示本发明医药组合物的放射线增敏效果的图。

具体实施方式

本发明的医药组合物含有化合物(1)作为必须成分。该化合物(1)存在RS体、SR体、RR体、SS体4种立体异构体，但在本发明的医药组合物中，可以使用这些光学活性体，也可以使用光学活性体混合而成的外消旋体等的混合物。其中，从放射线增敏效果的角度讲，优选式(2)所示立体结构的异构体和式(3)所示立体结构的异构体的RS·SR外消旋体。