[发明专利]噻唑烷二酮衍生物的晶形及其制造方法

说明书

发明背景 

发明的领域 

本发明涉及噻唑烷二酮化合物的晶形，其具有显著的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ活化能力，有效的抗癌活性和有利于制造药物的性能，并具有高纯度，保存稳定性和操作性能优异，还涉及其制造方法，和包含该噻唑烷二酮化合物的晶形作为活性组分的药物(特别是，PPARγ激活剂或抗癌药物组合物)。 

相关技术描叙 

日本专利No.3488099(国际专利申请公开No.99/18081，美国专利6432993，欧洲专利1022272)(专利文献1)，日本专利公开No.2003-238406(国际专利申请公开No.WO 03/053440)(专利文献2)，日本专利公开No.2004-083574(WO 2004/000356)(专利文献3)，日本专利公开No.2005-162727(WO 2004/083167)(专利文献4)，和国际专利申请公开No.2007/091622)(专利文献5)公开了由下文叙述的式(I)表示的噻唑烷二酮化合物(此后简称为化合物(I))。化合物(I)具有显著的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ活化能力，预期可作为PPARγ激活剂或抗癌药物组合物发挥作用。 

通常，药物产品中使用的物质需要有高的纯度以避免由该物质的杂质造成的意外的不利影响。这些杂质包括在制造药物成分本身期间产生的副产物(类似物质)，用来制造该药物成分所使用的原料和溶剂等。另外，这些物质需要有更有利于制造药物的物理和化学性质，例如药物成分的晶形耐受制备中的热处理步骤等，或是高溶解度以便使药物成分能增加其吸收能力，从而能在较低的剂量发挥作用。再者，重要的是药物成分能长期储存并保持其质量。此外，如果药物成分必须在低温下储存，则需要大规模的冷冻设备以保持药物成分的质量。因此，寻找稳定得能在室温甚至更高温度下储存的晶形具有工业重要性。 

如上所述，需要有大规模的工业制造方法，以便制备出的药物成分纯度更高，具有利于制造药物的性质，而且能长期储存并稳定地保持其 纯度和性质。 

[专利文献1]日本专利No.3488099(国际专利申请公开No.99/18081，美国专利说明书No.6432993，欧洲专利说明书No.1022272) 

[专利文献2]日本专利公开No.2003-238406(国际专利申请公开No.WO 03/053440) 

[专利文献3]日本专利公开No.2004-083574(WO 2004/000356) 

[专利文献4]日本专利公开No.2005-162727(WO 2004/083167) 

[专利文献5]国际专利申请公开No.2007/091622 

本发明人对化合物(I)作了认真的研究，该化合物具有显著的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ活化能力，预期可作为PPARγ激活剂或抗癌药物组合物发挥作用。结果，发明人发现了化合物(I)二盐酸盐的水合物的新晶形具有作为药物成分的重要的物理和化学性质，优异的室温保存稳定性和高纯度，还发现了其制备方法。根据这一发现，发明人实现了本发明。 

发明概要

本发明涉及以下内容： 

(1)由以下式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮的二盐酸盐的水合物的一种晶形； 

[式1] 

(2)根据以上(1)由通式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮的二盐酸盐的水合物的晶形，其中该晶形在用Cu Kα线辐射(波长 λ＝1.54埃)得到的X射线粉末衍射图中在晶面间距7.06、5.79、5.43、4.44、4.18、3.97、3.91、3.68、3.61、3.48、3.24和2.97埃处显示出主峰(晶形A)； 

(3)根据以上(1)由通式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮的二盐酸盐的水合物的晶形，其中该晶形在用Cu Kα线辐射(波长λ＝1.54埃)得到的X射线粉末衍射图中在晶面间距10.42、5.85、5.52、3.84、3.46和2.95埃处显示出主峰(晶形B)；