[发明专利]用于生产光学活性α-氟代羧酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于生产光学活性α-氟代羧酸酯的方法，所述光学活性α-氟代羧酸酯为医药、农药和光学材料的重要中间体。 

背景技术

为本发明对象的光学活性α-氟代羧酸酯是医药、农药和光学材料的重要中间体。作为涉及本发明的公知技术，特别是作为实用的生产方法，可以列举下述代表性的四个实例。这些生产方法在以下方面是共通的：初始原料为具有对于目标光学活性α-氟代羧酸酯呈逆立体化学(inverse stereochemistry)的光学活性α-羟基羧酸酯，以及将羟基转变为离去基团(立体保持(stereoretention))，和双分子亲核取代(立体反转(stereoinversion))用氟阴离子进行。 

1)一种方法(专利公布1)，其中光学活性α-羟基羧酸酯通过亚硫酰氯转化为氯代亚硫酸酯(chlorosulfite)，然后将其通过氟化氢转化为氟代亚硫酸酯，最后使用叔胺作为催化剂将其热解。 

2)一种方法(专利公布2)，其中将光学活性α-羟基羧酸酯在有机碱存在下通过甲烷磺酰氯转化为甲烷磺酸酯，并使其与碱金属氟化物反应。 

3)一种方法(专利公布3)，其中将光学活性α-羟基羧酸酯在有机碱存在下通过三氟甲烷磺酰氟(trifluoromethanesulfonylfluoride)转化为三氟甲烷磺酸酯，并使其与在反应体系中作为副产物产生的有机碱和氟化氢的盐或配合物连续反应。 

4)一种方法(专利公布4)，其中将光学活性α-羟基羧酸酯在有机碱存在下通过硫酰氟转化为氟代硫酸酯，并使其与在反应 体系中作为副产物产生的有机碱和氟化氢的盐或配合物连续反应。 

专利公布1：国际申请公开2006/037887小册子 

专利公布2：日本专利申请公开2006-169251 

专利公布3：日本专利申请公开2006-83163 

专利公布4：日本专利申请公开2006-290870 

发明内容

本发明的目的在于提供光学活性α-氟代羧酸酯的工业生产方法，所述光学活性α-氟代羧酸酯为医药、农药和光学材料的重要中间体。 

在专利公布1和专利公布2的方法中，必须分开地进行至少两步反应步骤。从这些的实施例判断，它们为反应操作繁杂，此外废弃物多的方法。因此，结果难以将它们称作具有竞争力的工业生产方法。 

在专利公布3和专利公布4的方法中，它们具有以下优点：可以在一个反应容器中连续地进行将其转化为三氟甲烷磺酸酯或氟代硫酸酯的步骤和将其用氟阴离子取代的步骤(认为它们实质上为一步反应步骤)。然而，由于该反应通过使用反应溶剂来进行，以及由于在后处理中进行操作如萃取和洗涤，尽管这些方法是工业生产方法，但是它们为这样的生产方法：限制生产性，与本发明中公开的生产方法相比，废弃物的量也较大且必须降低。 

因而，存在对于能够工业生产光学活性α-氟代羧酸酯的方法的强烈需求。 

作为为了解决上述任务深入研究的结果，本发明人已经发现：在使光学活性α-羟基羧酸酯与硫酰氟、三氟甲烷磺酰氟或 九氟丁烷磺酰氟反应的方法中，通过在存在有机碱和不存在反应溶剂下进行反应，可以以良好产率和高光学纯度生产光学活性α-氟代羧酸酯。此外，本发明人已阐明：通过将酸加入至如此获得的包含光学活性α-氟代羧酸酯的反应已终止的液体中，然后进行蒸馏纯化，可以以高纯度容易地分离光学活性α-氟代羧酸酯。 

在本发明中，即使上述脱羟基氟化(dehydroxyfluorination)反应在不存在反应溶剂下进行，不仅获得了令人满意的产率和操作性的结果，而且在光学纯度方面，与使用反应溶剂的情况相比，还获得了不劣化的结果。此外，即使在不存在反应溶剂下进行反应，也不产生作为副产物的分离困难的杂质。 

结果，变得可以极大地减少在反应之后除去反应溶剂和其它共存物质的操作，并且通过使反应已终止的液体直接进行蒸馏纯化而非常容易地分离目标物质。