[发明专利]在生理性pH缓冲液中显示增强的溶解性的胰高血糖素类似物

权利要求书

1.一种相对于天然胰高血糖素(SEQ ID NO：1)展示提高的溶解度 或稳定性的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽的氨基酸序列是 SEQ ID NO：1，其：

(i)在第28位具有带负电荷的氨基酸，

(ii)在第29或30位具有带负电荷的氨基酸，

(iii)在SEQ ID NO：1第27位具有Leu或Nle；并且

(iv)相对于SEQ ID NO：1具有最多4个另外的氨基酸修饰。

2.权利要求1的胰高血糖素肽，其中所述带负电荷的氨基酸选自 Glu和Asp。

3.权利要求2的胰高血糖素肽，其中(i)第28位的带负电荷的氨基 酸是Asp，或(ii)第29位的带负电荷的氨基酸是Glu，或(i)和(ii)两者都 满足。

4.权利要求3的胰高血糖素肽，包含：相对于SEQ ID NO：1，位 于第1、2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、 20、21和24位氨基酸的最多4个另外的氨基酸取代。

5.权利要求1的胰高血糖素肽，包含：

a.Glu、高-Glu、半胱磺酸、高半胱磺酸对第15位氨基酸的取代；

b.在所述胰高血糖素肽的16、17、20、21、24或29位共价结合的 亲水部分；

c.与所述胰高血糖素肽的羧基末端结合的选自SEQ ID NO：20、 SEQ ID NO：21和SEQ ID NO：22的序列；

d.选自d-丝氨酸、丙氨酸、甘氨酸、n-甲基丝氨酸和氨基异丁酸的 的第2位氨基酸；或选自d-组氨酸、脱氨组氨酸、羟基组氨酸、乙酰 基组氨酸和高组氨酸的第1位氨基酸；或

e.其组合。

6.权利要求1的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽的氨基酸 序列是SEQ ID NO：32或34，其中SEQ ID NO：32第30位的氨基酸 是带负电荷的氨基酸，其中SEQ ID NO：34第28位的氨基酸是带负电 荷的氨基酸，并且，SEQ ID NO：34第29位的氨基酸是带负电荷的氨 基酸或在第29位的C-末端添加带负电荷的氨基酸。

7.权利要求1的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽的氨基 酸序列是SEQ ID NO：1，其在第28位具有Asp并且在第29位具有Glu 或在第30位具有Glu。

8.一种包括彼此通过接头结合的两个权利要求1的胰高血糖素肽 的同型二聚体。

9.一种药物组合物，其包括权利要求1的胰高血糖素肽或其药学 上可接受的盐，及药学上可接受的载体。

10.一种用于给需要其的患者施用胰高血糖素激动剂的试剂盒，所 述试剂盒包含权利要求1-7的任一项的胰高血糖素肽；和用于将所述组 合物给患者施用的装置。

11.权利要求10的试剂盒，其中所述装置是气雾剂分配装置，其 中所述组合物被预包装到气雾剂装置内；或

包括注射器和针头，其中所述组合物被预包装到注射器内。

12.权利要求1的胰高血糖素肽在制备用于治疗低血糖症的药物 中的用途。

13.权利要求1的胰高血糖素肽在制备用于引起肠道暂时麻痹的 药物中的用途。