[发明专利]脱乙酰酶抑制剂的制剂

说明书

本发明涉及适用于胃肠道外给药的脱乙酰酶抑制剂的药物制剂。

组蛋白的可逆乙酰化是基因表达的主要调节器，其通过改变转录因子 对DNA的趋近性而起作用。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDA)和组蛋 白乙酰转移酶一起控制组蛋白的乙酰化水平，以维持平衡。HDA的抑制导 致高度乙酰化组蛋白的蓄积，这导致许多种细胞反应。

已就其对癌细胞的疗效方面对HDA抑制剂进行了研究。例如，已报 道丁酸及其衍生物包括苯丁酸钠在体外在人结肠癌、白血病和视网膜母细 胞瘤细胞系中诱导凋亡。然而，丁酸及其衍生物易于被迅速代谢，并且在 体内有很短的半衰期。已经就其抗癌活性进行广泛研究的其它HDA抑制 剂是曲古抑菌素A和trapoxin。曲古抑菌素A是抗真菌药和抗生素，并且 是哺乳动物HDA的可逆抑制剂。trapoxin是一种环状四肽，它是哺乳动 物HDA的不可逆抑制剂。尽管已经对曲古抑菌素和trapoxin就它们的抗 癌活性进行研究，但是这些化合物在体内的不稳定性使它们不太适合作为 抗癌药物。

本发明涉及适于治疗肿瘤包括癌性肿瘤并且适于治疗细胞增殖性疾病 的HDA抑制剂化合物的稳定的胃肠道外制剂，其是高效和稳定的。

发明内容

本发明提供HDA抑制剂的稳定的胃肠道外制剂。

本发明的稳定的药物组合物是有效的(特别是对治疗细胞增殖性疾病 有效的)药物组合物。所述药物组合物包含药学有效量的HDA抑制剂和选 自丙二醇、乙醇和甘油的醇。此外，已发现将pH控制在3.5-4.5范围内能 增加制剂的稳定性。

发明详述

根据本发明的药物组合物适合单独或与一种或多种药学上可接受的赋 形剂或者载体联合胃肠道外给药至哺乳动物包括人类，用于治疗增殖性疾 病例如肿瘤。

本发明的胃肠道外制剂包含：

(a)组蛋白脱乙酰酶抑制剂(“HDAI”)化合物；

(b)至少一种选自丙二醇、乙醇和甘油的醇化合物；

(c)缓冲剂；和

(d)任选的药学上可接受的赋形剂，包括缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂、 防腐剂、稳定剂、润湿剂或增溶剂和/或调节渗透性的赋形剂。

此外，组合物还可以含有其它治疗活性物质。

本发明的一个实施方案是包含HDAI化合物、至少一种选自丙二醇、 乙醇和甘油的醇化合物以及缓冲剂的胃肠道外制剂。

本发明的胃肠道外制剂包含至少一种抑制和减少异羟肟酸类 (hydroxamate)化合物的氧化和水解的醇化合物。醇化合物的实例包括丙二 醇、乙醇和甘油。醇化合物以1-100％(重量)、优选5-60％(重量)、更优选 20％(重量)的量存在。

本发明的胃肠道外制剂还包含控制pH并提供溶解性和稳定性的缓冲 剂。本发明制剂的pH维持在约3.5至约4.5的范围内，或优选为pH 4。 任何能控制pH的缓冲剂都适合本发明。适合本发明的胃肠道外制剂的缓 冲剂的非限制性实例选自乳酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、 磷酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、马来酸盐缓冲剂、马来酸盐缓冲剂和甘 氨酸缓冲剂。在一个实施方案中缓冲剂(budder)是乳酸盐缓冲剂。缓冲剂 以约0.2％至约1.5％、优选约0.96％(重量)的量存在。

本发明的制剂可以是已灭菌的和/或包含辅剂，如防腐剂、抗氧化剂、 稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂和/或调节渗透压的盐。制剂可以是 含水或非水无菌注射液。

如文中所用，术语“药学有效量”表示给药至宿主而达到治疗效果(尤 其是抗肿瘤效果，例如抑制恶性癌细胞、良性肿瘤细胞或者其它增殖细胞 的增殖)的必需的量。

本发明的胃肠道外制剂包含药学有效量的具有如下结构(I)的HDAI化 合物。在发明的组合中使用的特别令人感兴趣的HDAC抑制剂化合物是如 式(I)描述的异羟肟酸类化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R₁是H；卤素；或直链C₁-C₆烷基，尤其为甲基、乙基或正丙基，所 述甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或被一个或多个下面对烷基取代 基所描述的取代基取代；