[发明专利]抑制黑素原生成的化合物的组合及其在化妆品中和在皮肤病学中的应用

说明书

技术领域

本发明的主题涉及一种新颖的抑制黑素原生成的化合物的组合、及其在化妆品中和在皮肤病学中的应用，用于制备可使皮肤增白和/或光亮的除色素组合物。

背景技术

美容产品，不仅在视皮肤白为美的亚洲国家深受追捧，而且深受视肤色均匀为身体健康标志的西方国家人士的推崇。这是社会的真实现象。通过推出使皮肤光亮或增白的除色素产品来促进色斑(太阳晒斑、雀斑、老年斑)消除，皮肤病学和化妆品领域已能满足这种需要，从而使肤色透亮。

皮肤和毛囊色素沉积是在皮肤和毛囊的表面处黑色素暴露的结果。通过存在于表皮基层的黑素细胞、树状细胞特异性地进行黑素原生成，其伸出分支用于与角化细胞接触。新合成的黑色素从黑素细胞树状突被转移到角化细胞，其最终在表皮的表面处暴露出黑色素，因此提供均匀的表皮色素沉积。

黑色素(类黑色素，富含硫，给出橙色；真色黑素，使皮肤具有棕色)的合成是在黑色体中通过复合酶加工而进行的，黑色体是黑素细胞特异性的溶酶体状细胞器。位于黑色体细胞膜的内面的如下三种酶连续参与黑素原生成：酪氨酸酶，TRP-2(酪氨酸酶-关联蛋白-2)和TRP-1(酪氨酸酶-关联蛋白-1)。酪氨酸--一种用于黑色素合成的前体，被羟基化成多巴(二羟苯丙氨酸)，然后氧化成多巴醌，这两种转化应归因于酪氨酸酶的作用。

在该阶段，黑色素合成可能被定向朝向可在金发个体或红发个体中遇到的类黑色素(橙黄色黑色素)、或者朝向可在具有黑色色素沉积的个体中遇到的真黑色素(暗褐色黑色素)。真黑色素由多巴醌的聚合作用而得到，从而给出无色多巴色素，然后是多巴色素。后者在TRP-2作用下被依次转化为5，6-二羟吲哚(DHI)或者为5，6-二羟吲哚-2-羧酸(DHICA)。在该水平下，真黑色素的合成能够根据两种路径进行。在酪氨酸酶或者过氧化物酶的作用下，DHI被氧化成吲哚-5，6-苯醌；而DHICA在TRP-1作用下形成5，6-二氢吲哚-2-羧酸。吲哚-5，6-苯醌和5，6-二氢吲哚-2-羧酸发生聚合，从而形成黑色素，然后形成真黑色素。

类黑色素的合成涉及在谷胱甘肽和半胱氨酸对多巴醌作用之后的含硫化合物(半胱氨酰基多巴)的形成。半胱氨酰基多巴被转化为丙氨酰基羟基苯并噻嗪，然后转化为类黑色素。

调控黑素细胞和黑色素生产的分子机制被阐述得相对较少。Y.Yada的研究显示，在UVB类型的太阳辐射的影响下，人类角化细胞产生和分泌对黑素细胞具有旁泌性作用的内皮素肽类激素(Imokawa G等。J.Invest.Dermatol.，105：32-37，1995)。内皮素可活化诱导黑素细胞增殖、以及编码酪氨酸酶和ETR的基因转录的偶联G蛋白质的膜受体(ETR)。类似地，响应紫外辐射，角化细胞和黑素细胞分泌可调控黑素细胞色素沉积活性的αMSH肽(促黑素细胞激素)。为此，αMSH结合于MC-R(黑素细胞受体)，诱导cAMP/PKA转导路径、甚至丝氨酸/苏氨酸(ser/thr)激酶PKC的活化，导致酪氨酸酶的从头合成和真黑色素合成。PKCβ显示出通过其细胞质功能区的磷酸化作用而直接地活化酪氨酸酶(Park等。J.Biol.Chem.，268：11742-11749，1993)。αMSH还显示出可通过刺激黑素细胞树突而促进黑色素转移至角化细胞(Hunt等。J.Cell.Sci.，107：205-211，1994)。

除了期望得到并保持光亮的肤色之外，对于特定的个体或群体，还存在许多预防和治疗呈痣形式的局部化过多色素沉积的问题。皮肤的局部化过多色素沉积可以是内源性的，通常在具有光亮肤色的个体中是普遍的雀斑。也可以是暴露于紫外辐射的结果。研究发现在紫外辐射的影响下，颜色变黑的雀斑会增加。人们注意到在经受刺激(昆虫咬伤、缓慢愈合的伤口、湿疹等)的区域也出现皮肤色素沉积过度的斑点。由于黑素细胞活动过强，比如在怀孕或者口服避孕药(oestro-progestative)避孕期间发生突发性的黑斑(孕斑)，所以荷尔蒙因子决定着局部的色素沉积过度。类似地，由于良性的黑素细胞活动过强和增殖而带来的色斑(老年斑)经常出现在年长的个体身上。

已知用于褪色特性的物质能够根据下述机制之一起作用：

-在发生黑素原生成的表皮和/或毛囊黑素细胞的成活力上，

-通过干涉黑色素生物合成的阶段之一，或者通过抑制与黑素原生成相关的酶中之一，或者通过插入作为黑色素合成链中的化合物之一的结构类似物，

-通过干扰黑色素从黑素细胞到角化细胞的转移。